Resumen de Estudio del efecto de distintas estrategias terapéuticas farmacológicas sobre las alteraciones cognitivas y neuromorfológicas del ratón ts65dn, un modelo murino de síndrome de Down
El ratón Ts65Dn, es el modelo más utilizado de síndrome de Down (SD). Al igual que en la condición humana, este ratón muestra alteraciones en la morfología cerebral, en conducta, y en distintos procesos que implican memoria y aprendizaje. Una de las consecuencias de la sobredosis génica en el SD es el envejecimiento temprano debido al estrés oxidativo y la temprana aparición de neurohistopatología similar a la que ocurre en la enfermedad de Alzheimer (EA) debido a la sobreexpresión del gen de la proteína precursora del amilode (APP) que aumenta los niveles del péptidos ß-amiloide. Este hecho, junto con la sobreactivación de los receptores NMDA y la neurotoxicidad ocasionada por la elevada concentración de glutamato, favorecen la formación de radicales libres, la muerte neuronal y aceleran los déficits en el aprendizaje y memoria. La degeneración colinérgica que se encuentra tanto en la EA como en el SD ha hecho sugerir que los tratamientos farmacológicos dirigidos a incrementar la función del sistema colinérgico podrían atenuar el grado de demencia de tipo Alzheimer. Por otro lado, las alteraciones en aprendizaje y memoria observadas en el ratón TS podrían ser debidas a un incremento en la inhibición y revertir así los déficits cognitivos. En la primera parte de este trabajo hemos estudiado la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo del ratón Ts65Dn (TS). Los ratones Ts65Dn de edad avanzada mostraron menor proliferación que los controles. Por otro lado hemos intentado revertir los déficits cognitivos que presenta el Ts65Dn mediante la administración de distintos fármacos. La acción antioxidativa del SGS-111, antiglutamatérgica de la memantina, procolinérgica del donopezilo, y anti-BABA del pentilenetetrazol han abordado, en principio, posibilidades de actuación adaptadas a alteraciones concretas, descritas en este síndrome. El SGS-111 produjo una ligera mejoría de los macho CO en el laberinto acuático de Morris y revirtió la hiperactividad encontrada en los ratones TS. La administración de memantina mejoró el aprendizaje espacial de machos TS y hembras TS y CO y produjo una reducción de los niveles de expresión de la proteína APP tanto en el hipocampo como en la corteza. El tratamiento con donepezilo no ejerció ningún beneficio sobre la cognición del ratón TS, sin embargo, el pentilenetetrazol normalizó totalmente el de la memoria del ratón TS.
