Atrofia cerebral en el paciente alcohólico
- Autores: Camino María Fernández Rodríguez
- Directores de la Tesis: Carlos Emilio González Reimers (dir. tes.), María Candelaria Martín González (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de La Laguna ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Santolaria Fernández (presid.), María Remedios Alemán Valls (secret.), Alicia Conde Martel (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad de La Laguna
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
ATROFIA CEREBRAL EN EL PACIENTE ALCOHÓLICO INTRODUCCIÓN: Los alcohólicos sufren varios problemas neurológicos, como la demencia alcohólica, atrofia cerebelosa, y la encefalopatía de Wernicke Korsakoff relacionada con la deficiencia de tiamina.
La atrofia cerebral es frecuente en alcohólicos. Obedece a diversos mecanismos: consumo de alcohol, alteración de la función hepática, estado nutricional, alteración de citocinas como TNF-alfa y de vitaminas. En el paciente alcohólico existe un aumento de la permeabilidad intestinal, que favorece la llegada de bacterias al hígado, donde activan a la célula de Kupffer tras unirse a sus “toll- like receptors”, en concreto al TLR4. Expresión de esta activación es la secreción excesiva de TNF por parte de estas células. Esta citocina no solo ejerce efectos locales, sino también a distancia, existiendo estudios que demuestran sus efectos deletéreos a nivel cerebral. En este órgano los niveles de TNF pueden perdurar, en contraste con otros órganos, como el hígado, donde su vida media es corta. Entre otros efectos, el TNF promueve un aumento de la reducción de NADPH- oxidasa y otras enzimas que participan en la producción de “especies reactivas de oxígeno”, lesivas para la célula. Por lo tanto, existe la posibilidad de que el daño oxidativo intervenga en la atrofia cerebral. Por otro lado, varios estudios sugieren que los antioxidantes protegen el cerebro. Diversas vitaminas, alteradas en el alcohólico, en virtud de su acción antioxidante o metabólica en general, pueden jugar un papel en la génesis de la atrofia y en su recuperación.
La atrofia cerebral deteriora paulatinamente la cognición del paciente alcohólico, siendo la principal responsable de la así denominada demencia alcohólica, la cual, al menos en sus formas más leves, se ha documentado en más de 50% de los pacientes alcohólicos. Existe numerosos tests que se ven alterados en situaciones de este tipo, siendo el MiniMental el más utilizado. Además la atrofia cerebral del paciente alcohólico afecta sobre todo a la sustancia gris. Sus consecuencias son por lo tanto evidentes en los estudios de imagen cerebrales, como por ejemplo un TAC craneal.
OBJETIVOS: Analizar la relación entre la intensidad de la atrofia cerebral en pacientes alcohólicos estudiados mediante tomografía computadorizada cerebral (TAC) (utilizando diferentes parámetros: índice bifrontal, índice bicaudado, índice de Cella, índice de Evans, índice de Huckman) y el deterioro cognitivo valorado por el Minimental Test, con función hepática, estado nutricional, y perfil de citocinas y vitaminas antioxidantes. Como objetivo secundario, analizar la evolución de la atrofia cerebral a los 6 meses.
MATERIAL Y MÉTODOS: Incluimos 148 pacientes alcohólicos con un consumo de alcohol superior a 80 g /OH/día en varón y > 40 g/OH/día en mujeres, ingresados en un servicio de Medicina Interna por descompensaciones orgánicas relacionadas con el alcoholismo.
A todos los pacientes se les realizó una historia clínica y exploración física completa, Minimental Test, TAC craneal (si estaba clínicamente indicado), parámetros nutricionales simples como índice de masa corporal (IMC) y la valoración nutricional subjetiva, DEXA composición corporal total, análisis rutinarios añadiendo niveles de Vitamina A, B3, B6, B12, C, D y E, ácido fólico y determinación de citoquinas: TNF-a, IL-6, IL-4, IFN-gamma, IL-8, IL-15 e IL- 17.
Para realizar el estudio estadístico utilizamos controles sanos, dentro de la población sanitaria de nuestro centro que se hubieran realizado un TAC de cráneo por sintomatología banal, con resultado normal.
A los 6 meses, como es natural en la práctica clínica, realizamos un seguimiento ambulatorio de los pacientes, donde además de la exploración física, solicitamos una analítica con perfil hepático, y TAC craneal exclusivamente en aquellos pacientes existiese algún cambio clínico significativo, y/o focalidad neurológica que los justificase.
Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado para la inclusión en el estudio y la realización de las diferentes pruebas.
RESULTADOS Incluimos un total de 148 pacientes con una media de edad de 51,93 ± 10,52 años (Mediana 51, RI 45-58). De ellos 133 eran varones con edad media 52,12 ± 10,77 años y 15 eran mujeres con edad media 50,27 ± 8,01 años. (t= 0,08, NS). 113 tenían atrofia cortical y frontal. Su edad media era 53,12 ± 10,2 años, significativamente superior (t=2,82; p= 0,006) a la edad media de los pacientes sin atrofia cortical, que era de 47,07 ± 10.98 años. Encontramos que todos los pacientes con atrofia cortical presentaban atrofia frontal, por lo que los resultados fueron idénticos.
106 tenían atrofia cerebelosa; su edad media era 53,76 ± 10,1 años, significativamente superior (t= 3,38; p= 0,001) a la edad media de los pacientes sin atrofia cerebelosa, que era de 46,92 +/- 10.64 años Al analizar la presencia de atrofia cortical/frontal y cerebelosa en pacientes y controles, encontramos que ninguno de los controles tenía atrofia cortical ni cerebelosa, siendo esta asociación estadísticamente muy significativa, al igual que encontramos diferencias altamente significativas en los valores de todos los índices de dilatación ventricular.
El 30% de los pacientes presentaban deterioro cognitivo, es decir, menos del 80% de respuestas acertadas en el Minimental Test.
Existió una relación directa entre los índices de Evans (rho= 0,28; p=0,001), Bicaudado (rho= 0,31;p< 0,001), Bifrontal (rho= 0,32; p< 0,001), Cella (rho= 0,24; p=0.022) y Huckman (rho= 0,33;p<0,001) con la edad. Por lo tanto a mayor edad, mayor dilatación ventricular. Al mismo tiempo el Minimental Test mostró una tendencia a una relación inversa con la edad (rho= -0,18; p= 0,12).
No hubo relación entre tabaquismo e ingesta etílica (medida en gramos del alcohol/día) y atrofia cortical/frontal y atrofia cerebelosa o atrofia frontal. Tampoco encontramos relación entre consumo del alcohol y los índices de dilatación ventricular.
Relación con función hepática: Los pacientes con cirrosis hepática, presentaban con mayor frecuenta atrofia cerebelosa (χ2= 5,64; p= 0,018). Al analizar la relación entre esteatosis y atrofia cerebelosa encontramos que el 100% de los pacientes con esteatosis hepática tenían atrofia cerebelosa (p=0,038 según el test de Fisher). Existió una relación estadísticamente significativa entre atrofia cerebelosa y grado de Child; por ejemplo, un 92,6% de los pacientes con Child C presentaba atrofia cerebelosa, frente a únicamente un 66,67% de pacientes con Child A (χ2= 7,60; p= 0,006). De forma similar, tanto la atrofia cortical como la atrofia frontal se asociaron de forma estadísticamente significativa a mayor descompensación hepática (χ2= 4,27; p= 0,039 en ambos casos). También encontramos relación al estudiar por separado los parámetros que componen el índice de Child Pugh: Protrombina, bilirrubina, albumina, ascitis y encefalopatía hepática. En un análisis multivariante encontramos que son parámetros independientemente relacionados con la atrofia cerebelosa el índice de Pugh y la esteatosis hepática, siendo este último la primera variable que guarda relación independiente con la presencia de atrofia cerebelosa.
Relación con estado nutricional: Encontramos que los pacientes con atrofia cerebelosa mostraron una tendencia casi significativa, a una menor masa magra a nivel de brazo derecho (t 1,95; p = 0,054). Al comparar la atrofia frontal con la masa magra, encontramos una relación estadísticamente significativa, siendo marcadamente inferior la masa magra subtotal (t= 2,30; p 0,03) en los pacientes con atrofia frontal. El índice de Evans tuvo una tendencia a correlacionarse inversamente con la masa magra, siendo significativa la correlación con la masa magra a nivel de miembro inferior izquierdo (rho = -0,20 p = 0,039). En cambio, dicho índice guardaba en general una relación directa con la masa grasa, siendo significativa nivel del tronco (rho = 0,19 p = 0,049). El índice bifrontal se comportó de una manera parecida, siendo significativa la relación inversa con la masa magra en el brazo derecho (rho= -0,21 p= 0,028). Al igual que observamos con el índice de Evans, el índice bifrontal se relacionó de manera directa con la masa grasa en tronco, si bien esta asociación no alcanzó la significación estadística (rho= 0,18; p= 0,059). Por lo tanto, se observa una tendencia a una mayor alteración a medida que la masa magra disminuye y la masa grasa aumenta. La disminución de la masa magra tiende a asociarse tanto con atrofia cortical y cerebelosa, como con dilatación ventricular, y esta última tiende a asociarse a una mayor masa grasa.
Relación con las vitaminas: Los pacientes que tenían atrofia cerebelosa, presentaban niveles significativamente más elevados de vitamina B12 (Z= 2,24; p= 0,025). Sin embargo, los niveles de B6 eran significativamente más bajos en los pacientes con atrofia cerebelosa (Z=2,26; p= 0,024), y lo mismo ocurría con la vitamina A, aunque sólo rozaba la significación estadística (Z= 1,92; p= 0,055). Al analizar la relación entre los niveles de vitaminas y los índices de dilatación ventricular encontramos que la vitamina B12 mostró también relación inversa con el índice ventricular (rho= -0,20; p =0,043), como ocurría en los pacientes con atrofia cerebelosa (Z= 2,24; p= 0,025). En un mismo sentido, el índice Bicaudado guardó relación directa con la homocisteína (rho= 0,27; p= 0,014), la cual también guardó relación como el índice Cella (rho= 0,31; p = 0,014) y con el índice ventricular (rho = 0,26; p = 0,019) . La homocisteína guardó relación con un mayor índice ventricular, de forma independiente a la edad y la función hepática. La vitamina C guardó relación con el índice de Evans (rho= 0,28; p = 0.022) y la vitamina B6 guardó relación inversa con el índice Bicaudado (rho= -0.25; p = 0.052).
El Minimental Test mostró correlación significativa con los niveles de vitamina E (rho= 0,34; p= 0,013) y vitamina A (rho= 0,26; p= 0,048). Además en el análisis multivariante, al introducir edad, función hepática y vitaminas, la vitamina E guardó relación independiente con el Minimental Test Relación con el perfil de citocinas inflamatorias: Los pacientes que tenían atrofia cerebelosa tenían niveles más altos de IL 6 (Z=2,99; p= 0,003), IL 4 (Z= 2,25; p = 0,024), IL 8 (Z= 2,87; p= 0.004) y una tendencia con el interferón gamma (Z= 1,88; p= 0.061) Al analizar los marcadores de inflamación con los índices de dilatación ventricular encontramos relación directa entre la IL 6 y el índice Bifrontal (rho = 0,27; p = 0.018), el índice de Evans (rho= 0,29; p= 0.010) y el índice de Huckman (rho= 0.24; p= 0.037) Además, la ferritina guardó relación significativa con el índice Bicaudado (rho= 0,20; p= 0,019), la atrofia cerebelosa (Z= 2,92 p = 0,003; t= 4,70; p < 0,001), mostró una tendencia a estar más elevada en pacientes con atrofia frontal y el MDA (rho= 0,34; p= 0,03).
Evolución a los 6 meses: Sólo pudimos realizar un TAC de control a los 6 meses a 37 pacientes, fundamentalmente por no estar indicado clínicamente, por fallecimiento o por incumplimiento por parte del paciente de las consultas médicas sucesivas.
Analizamos la relación de la evolución de la atrofia cerebral con ingesta etílica, tabaco, edad y tensión arterial, con los datos basales, con la abstinencia, la función hepática, el estado nutricional, las citocinas inflamatorias y vitaminas.
Los pacientes que mostraron empeoramiento de índice Cella tenían niveles más altos de IL 6 (Z= 2,02 p= 0.044) y los pacientes que mostraron empeoramiento de índice Bifrontal tenían niveles de TNF-α mas altos (Z=2,49; p= 0,013). La ferritina también fue mayor en los pacientes que presentaron empeoramiento del índice de Evans (t=2,46; p= 0,019).
Los pacientes que mostraron mejoría en el Minimental Test a los 6 meses tenían en el momento de la inclusión menos IL 8 ( Z= 2.18; p= 0.029) y menos vitamina B12 (Z=2,14; p= 0.033), así como niveles más elevados de 25OH Vitamina D (Z=2,46; p= 0.014) y de vitamina E (Z= 2,18; p= 0.029). Por lo tanto, la mejoría de los parámetros de dilatación ventricular y de la función cognitiva se asociaron en general a un descenso de la citocinas proinflamatorias y a un ascenso de las vitaminas antioxidantes.
CONCLUSIONES: 1. La lesión encefálica manifestada en forma de dilatación ventricular y/o atrofia cortical y/o cerebelosa es extremadamente frecuente en la población alcohólica estudiada, alcanzando proporciones que oscilan entre el 76% de pacientes con atrofia cortical y 72% de pacientes con atrofia cerebelosa. 2. Un 29,33% tenía deterioro cognitivo apreciable, (Minimental test < 80%) y los índices que expresan dilatación ventricular eran marcadamente superiores a los de la población control. Todo esto ocurrió a pesar de que la edad media de 52 años. 3. Nuestros pacientes eran todos bebedores inveterados (mediana de consumo diario de 175 gramos de alcohol; rango intercuartílico 125-215 gramos de alcohol diarios; y mediana de tiempo de consumo 30 años, con rango intercuartílico 20-34 años). No encontramos relación entre intensidad y/o tiempo de consumo y alteración morfológica o funcional cerebral. 4. La presencia de esteatosis o cirrosis se asocia a atrofia cerebelosa. Tanto atrofia cerebelosa como la atrofia frontal guardan una clara relación con la función hepática. En el análisis multivariante el índice de Pugh y la esteatosis hepática se relacionan de forma independiente con la presencia de atrofia cerebelosa. 5. La disminución de la masa magra se relaciona tanto con atrofia cortical y cerebelosa, como con dilatación ventricular, tendiendo esta última a asociarse a una mayor masa grasa. 6. Las citocinas proinflamatorias guardan relación con la atrofia cerebelosa y con algunos parámetros relacionados con la dilatación ventricular. No obstante, en un analisis multivariante solamente edad y la función hepática guardan relación independiente con la atrofia cerebelosa. 7. Las vitaminas antioxidantes A y E guardan relación con el minimental Test, y la A también con la atrofia cerebelosa. La relación de la vitamina E con el Minimental Test es independiente de la función hepática y de la edad. La homocisteína guarda relación con el mayor grado de dilatación ventricular de forma independiente a la edad y la función hepática. 8. A lo largo del estudio no se aprecia una mejoría sustancial, aunque sí discreta de los parámetros de dilatación ventricular y de la función cognitiva. Esta mejoría se asoció en general a un descenso de la citocinas proinflamatorias y a un ascenso de las vitaminas antioxidantes. En concordancia con otros autores, en general mejoraron más aquellos pacientes que partían de mayor alteración de los índices de dilatación ventricular al inicio del estudio.
