Nuevos modelos experimentales para el estudio de mecanismos fisiopatológicos en enfermedad hepática crónica /

• Autores: Teresa García Lezana
• Directores de la Tesis: Salvador Augustin Recio (dir. tes.), Joan Genescà Ferrer (dir. tes.), Laia Chavarria Vilarasau (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Buti Ferret (presid.), Pau Sancho Bru (secret.), Agustín Albillos Martínez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Gastroenterología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  DDD  TDX 
• Resumen

  • La enfermedad hepática crónica (CLD) es un proceso de destrucción progresiva del parénquima hepático que desencadena fibrosis y cirrosis. El avance de la patología está frecuentemente asociado con la aparición de hipertensión portal, fallo hepático y el desarrollo de las complicaciones de la cirrosis. Mejorar el conocimiento de la fisiopatología de la CLD y las complicaciones asociadas, así como de los mecanismos subyacentes, es esencial para el desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas y terapéuticas, y esto depende en gran medida del desarrollo de modelos animales sólidos y reproducibles.

    El objetivo de esta tesis doctoral es el desarrollo de dos nuevos modelos animales y su aplicación en la investigación de mecanismos fisiopatológicos asociados con la enfermedad hepática crónica. En el primer estudio se evalúa, mediante experimentos de trasplante fecal, el papel de la microbiota intestinal (IM) en el desarrollo de la hipertensión portal (PH) en el contexto de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En él se muestra por primera vez como la IM tiene un papel clave en la patogénesis de la PH, independientemente de la fibrosis. Concretamente observamos que el trasplante de una IM sana en ratas con NASH e PH sin fibrosis (originada tras 8 semanas siguiendo una dieta rica en grasa con glucosa y fructosa) restablece la PH hasta niveles comparables a los controles. Esta reducción de la PH se asocia con una disminución de la resistencia vascular intrahepática probablemente mediada por una mejoría de la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina intrahepática.

    En el segundo estudio exploramos el proceso neurodegenerativo consecuencia de la encefalopatía hepática (HE), una de las complicaciones de la cirrosis. Primero, desarrollamos un modelo animal de HE episódica en el que simulamos 10 episodios repetidos de HE, uno cada dos semanas, desencadenados por dos de los principales factores precipitantes: hiperamonemia y/o inflamación. Después, mediante análisis estereológicos, evidenciamos que estos episodios repetidos de HE desencadenan procesos, no reversibles, de degeneración y muerte de las neuronas de Purkinje en el cerebelo. La reducción del número de neuronas de Purkinje parece, además, estar mediada por la apoptosis de la glía de Bergman y por procesos de activación de astrocitos y microglía en el cerebelo.

    Estos dos nuevos modelos son herramientas que nos han permitido investigar factores y mecanismos poco explorados hasta el momento en CLD y que podrían convertirse en un futuro en nuevas dianas terapéuticas.