Enfermedad de Hirschsprung: correlación clínico-genética

• Autores: Raquel Núñez Ramos
• Directores de la Tesis: Enrique Galán Gómez (dir. tes.), Salud Borrego López (dir. tes.), Jesús Ruiz Contreras (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Número de páginas: 176
• Tribunal Calificador de la Tesis: Miguel León Sanz (presid.), José Manuel Moreno Villares (secret.), Ángel Gil de Miguel (voc.), Juan A. Tovar Larrucea (voc.), Berta Luzón Toro (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Pediatría
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense (pdf)
• Resumen
  • español

    Hirschsprung disease (HSCR, OMIM 142623) is a developmental disorder characterized by the ab-sence of the enteric nervous system in the myenteric and submucosal plexus of the distal bowel. Its inci-dence is estimated to be 1/5000 live births, making it the most frequent cause of functional intestinal ob-struction in childhood. The proximal extent of aganglionosis from the internal anal sphincter allows for its classification into different phenotypes: short-segment HSCR (S-HSCR, 75-80%), when the aganglionosis does not extend beyond the upper sigmoid, long-segment HSCR, when the absence of ganglion cells is proximal to the sigmoid colon (L-HSCR, 15-20%), and total colonic aganglionosis, when the entire colon and less than 50 cm of the terminal ileum are affected (TCA, 2-13%). Other less common forms of the disease have been described, such as total intestinal aganglionosis, segmental and ultra-short forms. For reasons not well understood, the male:female ratio is greater for S-HSCR (5.5:1) than for L-HSCR (1.75:1). HSCR usually appears in a sporadic form, although there are familial cases with autosomal domi-nant or recessive inheritance with partial penetrance and variable expressivity. It occurs as an isolated trait in 70% of patients and as part of a syndrome in the other 30%. It is associated with some chromosomopathy in 12% of cases, the commonest being Down Syndrome (DS)...

  • español

    La enfermedad de Hirschsprung (HSCR) se define por la ausencia de células ganglionares en los plexos intestinales distinguiéndose varios fenotipos según la extensión del aganglionismo. Se presenta de forma aislada en el 70% y suele ser esporádica, aunque hay casos familiares de herencia autosómica dominante o recesiva, penetrancia parcial y expresividad variable. Existen formas no graves de manejo conservador hasta la cirugía y otras graves que precisan ostomía y hospitalización prolongada. Sin embargo, no disponemos de herramientas pronósticas ni se conoce la correlación fenotipo-genotipo. RET es el gen de mayor susceptibilidad, habiéndose asociado a otras patologías (MEN 2). Algunos casos se relacionan con otros genes, como EDNRB y EDN3. Por otro lado, el síndrome de Waardenburg tipo 4 (WS4) se asocia a EDNRB, EDN3 y SOX10. El objetivo principal es diseñar una escala que identifique la gravedad de HSCR y estudiar la relación entre los casos graves y los resultados del estudio molecular. Entre los secundarios destacan: identificar mutaciones predisponentes de MEN 2 y mutaciones no descritas y ofrecer asesoramiento genético.

    Pacientes y métodos: Estudio observacional retrospectivo que reclutó los casos HSCR diagnosticados entre 1983-2013. Se dividieron en 2 grupos (grave/no grave) según la evolución. La gravedad se definió por ¿2 de: necesidad de ostomía o > 2 cirugías, enterocolitis y hospitalización de > 100 días en los primeros 2 años postdiagnóstico. Se elaboró una escala de 8 ítems: antecedentes familiares, síndromes/malformaciones asociadas, evacuación meconial, debut clínico, exploración rectal, respuesta al tratamiento médico preoperatorio, extensión del aganglionismo y resultado del enema de contraste. Cada paciente fue puntuado (2-20). RET, EDNRB, EDN3 se analizaron en toda la serie y SOX10 en WS4.

    Resultados: Se incluyeron 42 pacientes (29 varones), con una mediana de edad al diagnóstico de 52 días. 40 casos fueron esporádicos y 2 familiares. En 34 apareció de forma aislada y 8 asociaron un síndrome (3 WS4). Los fenotipos más frecuentes fueron: corto (26), cólico total (10) y largo (4). 15 cumplieron los criterios de gravedad (2,5±1,4 cirugías, hospitalización de 160,2±85,9 días y un 80% con enterocolitis). Un paciente perdió el seguimiento. Los 26 restantes fueron casos no graves. Este grupo precisó 1,2±0,5 cirugías, hospitalización de 35,7±22,5 días y un 7,7% sufrieron enterocolitis (p < 0,0001). El grupo grave obtuvo puntuaciones superiores en la escala (13,15±2,36) vs no grave (8,15±2,13; p < 0,001). Se aplicó un modelo de regresión logística para explicar la gravedad en función de la escala, hallándose una relación directa significativa. La curva ROC reveló que para un valor de 11, la sensibilidad y especificidad respectivas fueron de 87 y 81%. El AUC indicó un buen valor predictivo de la escala. Mediante un modelo de regresión logística múltiple con selección de variables forward se obtuvo que solo se necesitan 3 para explicar la gravedad: síndromes/malformaciones asociadas (p=0,023), evacuación meconial (p=0,04) y extensión del aganglionismo (p=0,007), identificándose así una escala simplificada (1-9). De nuevo, el AUC mostró un buen valor predictivo. El punto de corte óptimo fue 5 (sensibilidad 0,93 y especificidad 0,84). En ella, la puntuación media del grupo grave fue de 6,27±1,33 vs 3,31±1,29 del no grave (p < 0,001). Se detectaron 8 variantes en RET, 1 en EDNRB y 2 en SOX10. 8/15 pacientes graves presentaron mutaciones vs 4/26 no graves (p=0,015).

    Conclusión: Aplicar una escala al diagnóstico de HSCR permitiría reconocer las formas graves y prevenir complicaciones. Un valor ¿11 mostró una adecuada sensibilidad y especificidad para este propósito. La escala simplificada demostró utilidad y mayor sensibilidad y especificidad, siendo una alternativa válida y práctica. En > 50% de los casos graves se detectaron mutaciones, observando una correlación entre la gravedad de HSCR y el resultado molecular.