Desmina y miocardiopatía arritmogénica: descripción clínica y funcional de la variante p.Glu401asp en desmina como causa de miocardiopatía arritmogénica biventricular

• Autores: Francisco J. Bermúdez Jiménez
• Directores de la Tesis: J. Jiménez Jáimez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jose Antonio Ramirez Hernandez (presid.), Francisco Javier Gómez Jiménez (secret.), Luís Rocha Lopes (voc.), Juan Ramón Gimeno Blanes (voc.), Perry M. Elliott (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina Clínica y Salud Pública por la Universidad de Granada
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología humana
      • Genética humana
    • Biología vegetal (botánica)
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Cardiología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
• Resumen

  • La miocardiopatía arritmogénica, clásicamente llamada displasia arritmogénica de ventrículo derecho, es una enfermedad cardiaca genéticamente condicionada cuyo sello distintivo es la sustitución progresiva del miocardio funcional por tejido fibroadiposo. Esto conduce al desarrollo de insuficiencia cardiaca, arritmias ventriculares y muerte súbita. De hecho, se trata de una de las causas más frecuentes de muerte súbita cardiaca entre la población joven, especialmente en atletas.

    Es una enfermedad “joven”, cuya primera descripción sistemática de una serie de pacientes data de los años 80 en Italia. Clásicamente se ha reportado como una enfermedad limitada al ventrículo derecho dadas las descripciones iniciales de pacientes con dilatación y disfunción sistólica ventricular derecha y arritmias ventriculares de esta localización. Pronto se asoció la enfermedad al desmosoma cardiaco y su característico patrón familiar, principalmente de forma autosómica dominante. Progresivamente el conocimiento de la enfermedad ha evolucionado y hoy sabemos que se trata de una entidad en la que la mayor parte de los casos afecta a ambos ventrículos. Además, la afectación del ventrículo izquierdo se ha asociado con un peor pronóstico.

    Paralelamente al mayor conocimiento de la historia natural de la enfermedad, ha habido una expansión de la tecnología en imagen cardiovascular, facilitando el diagnóstico precoz, y en las técnicas de secuenciación de ADN. De tal forma, hoy con métodos como el next-generation sequencing podemos analizar cientos de genes a menor coste económico y menor tiempo que con técnicas previas como la técnica Sanger. Esta revolución en la secuenciación genética ha facilitado la identificación de nuevos genes codificantes de proteínas no desmosomales como causales del desarrollo de miocardiopatía arritmogénica (LMNA, FLNC, TMEM43 o PLN, entre otros). Como limitación fundamental se encuentra la dificultad para identificar aquellas variantes que puedan tener una significación patogénica de aquellas variantes de significado incierto o benignas.

    Uno de estos nuevos genes es el gen DES, que codifica la proteína desmina. Se trata de una proteína clave del citoesqueleto celular, especialmente a nivel cardiaco, donde es el filamento intermedio más abundante. Su función es el mantenimiento de la integridad estructural y funcional de la célula mediante sus relaciones con estructuras de adhesión celular, mitocondrias o el núcleo celular. Hasta la fecha las mutaciones en DES se han descrito asociadas con el desarrollo de bradiarritmias graves, enfermedad muscular esquelética y miocardiopatía dilatada o hipertrófica. La asociación de mutaciones en DES con el desarrollo de miocardiopatía arritmogénica es anecdótica, siendo los casos descritos en la literatura escasos y con estudios limitados por el número de sujetos o por aspectos técnicos. Estas limitaciones hace que no haya en la literatura una evidencia sólida de que mutaciones en DES produzcan esta enfermedad así como no hay datos consistentes que sugieran una vía fisiopatológica para el desarrollo de miocardiopatía arritmogénica por variantes patogénicas en el gen DES.

    La hipótesis de esta tesis es que los pacientes afectados por la mutación p.Glu401Asp en DES, no descrita previamente en la literatura, padecen miocardiopatía arritmogénica biventricular con afectación predominante del ventrículo izquierdo con un patrón de herencia autosómico dominante, y es responsable de eventos cardiovasculares mayores como muerte súbita cardíaca o insuficiencia cardíaca grave. Por tanto, el objetivo de esta tesis es la demostración de la patogenicidad de esta variante missense p.Glu401Asp en el gen DES identificada en una extensa familia española con miocardiopatía arritmogénica. Para ello se realizará una descripción clínica detallada de los pacientes afectos por la variante DES- p.Glu401Asp, su análisis de cosegregación familiar y un estudio funcional que valorará su repercusión a nivel celular y molecular.

    Esta tesis tiene la siguiente organización. El “Capítulo 1” se expone una visión general de la enfermedad desde sus orígenes y el posterior progreso en su caracterización, hasta los métodos actuales de diagnóstico y opciones terapéuticas disponibles. Además se realiza un análisis de la proteína desmina, su papel en la actividad estructural y funcional celular así como un repaso a la literatura científica en relación con su papel en el desarrollo de miocardiopatías hereditarias. En el “Capítulo 2” se recoge la hipótesis objeto de la tesis y se enumeran sus objetivos. En el “Capítulo 3” se expone el diseño (población de estudio), métodos (evaluación clínica, genética, funcional) y el análisis estadístico. Se realiza un análisis clínico y genético de los pacientes, así como se realizan estudios a nivel histológico y con células pluripotenciales de grasa abdominal subcutánea diferenciadas a cardiomiocitos. El “Capítulo 4” recoge los resultados de las distintas evaluaciones. Estos son concordantes con la cosegregación de la variante con la enfermedad, una miocardiopatía arritmogénica biventricular con predominio del ventrículo izquierdo. Los hallazgos histológicos en tejido miocardio y en los cultivos de células madre diferenciadas a cardiomiocitos describen una afectación estructural grave de las células, con graves trastornos en la adhesión celular y organización estructural. El “Capítulo 5” recoge la información clave de los resultados justificando la patogenicidad de la variante abogando a su implicación en los mecanismos de mecanotransducción, regulación génica y probable modulación secundaria de las corrientes iónicas. Finalmente el “Capítulo 6” enumera las conclusiones obtenidas en esta tesis, siendo la principal que la mutación p.Glu401Asp en el gen DES es responsable del desarrollo de miocardiopatía arritmogénica biventricular con predominio del ventrículo izquierdo, penetrancia completa y en ausencia de miopatía esquelética o trastornos avanzados de la conducción auriculoventricular.