Resumen de Cambios hemodinámicos y bioquímicos en el trasplante ortotópico de hígado: Estudio experimental en perros
María del Carmen Delgado-Jiménez
El hecho cierto de no poder soslayar la lesión irreversible de cualquier órgano de nuestra economía salvo con la sustitución de éste por otro órgano sano viene retando desde hace años a los cirujanos a realizar el trasplante de los mismos.
El trasplante de órganos adquiere auge día a día puesto que se tienen mayores y mejores conocimientos de los problemas pre, per y postquirúrgicos que plantea esta terapéutica. A la par progresa la inmunología y cada vez más exhaustiva y delicada la selección de los pacientes candidatos al mismo.
El equipo de cirujanos al que me incorporé en 1981 venía trabajando asiduamente en los problemas que plantean las enfermedades hepáticas que desembocan en situaciones de insuficiencia hepática grave. Este grupo venía realizando trabajos tanto experimentales como clínicos sobre este tipo de patología desde el año 1972.
Ellos habían visto claro que una de las posibles salidas al tratamiento de estas enfermedades, o quizás la única, era el trasplante hepático. Sobre todo después de conocer los últimos trabajos de STARZL y CALNE, donde los resultados obtenidos con esta terapéutica habían mejorado sensiblemente las cifras de supervivencia obtenidas en las primeras etapas.
El hecho de la viabilidad de este tratamiento, lo complejo del mismo y los desafíos que se presentaban cuando se decidió aceptar el reto de esta situación nueva hicieron que me incorporara decididamente a esta línea de trabajo.
Como situación nueva en nuestro hospital y en nuestro entorno pensamos que era necesario conocer perfectamente, utilizando nuestro ambiente y nuestros medios, los cambios que suceden durante las sucesivas fases por las que pasa la intervención quirúrgica del TRASPLANTE HEPATICO.
En ningún momento quisimos limitar el tema al plano netamente quirúrgico, pues conociendo la importancia del hígado dentro de la fisiología circulatoria sistémica, así como su papel dentro del metabolismo de los principios inmediatos, teníamos que saber desenvolvernos ante los cambios hemodinámicos y bioquímicos que presenta el organismo durante las distintas fases del trasplante.
Sabíamos de la importancia hemodinámica que tiene interrumpir el retorno venoso al corazón para poder extirpar el órgano dañado.
También sabíamos que el momento de restablecer la circulación por el nuevo hígado supone importantes cambios, no solo hemodinámicos sino también bioquímicos.
Pero no sabíamos hasta que punto influye, tanto a nivel sistémicos como pulmonar, el etado de hipertensión portal aguda que se instaura mientras se realiza una derivación porto-cava latero-lateral. Intervención esta necesaria como paso previo a la exéresis del hígado con el perro.
No sabíamos si las alteraciones bioquímicas, durante la fase anhepática, centradas por otros autores en el metabolismo glucídico e iónico podían hacerse extensivas al metabolismo lipídico, proteínico y a toda la batería de variables hematológicas y bioquímico-enzimáticas con las que nos manejamos en la práctica clínica habitual.
Pensamos que era perfectamente válido estudiar en conjunto los problemas que se presentan a lo largo de toda la actuación quirúrgica del trasplante y buscarles una interrelación entre sí.
Queríamos documentar la viabilidad del trasplante ortotópico de hígado en nuestras manos y no nos desalentó el hecho de que el primero se realizara en humanos dos décadas atrás. Para ello comenzamos en Diciembre de mil novecientos ochenta y uno a trabajar de forma experimental en perros.
Esta Tesis que ahora presento para alcanzar el grado de Doctor contiene los resultados obtenidos.
Por trasplante ortotópico de hígado se conoce la exéresis del órgano dañado y su sustitución por otro sano en la misma localización anatómica.
Cuando decidimos practicar trasplantes hepáticos de forma experimental en perros no nos conformamos con aprender y aplicar la técnica quirúrgica del mismo, sino que estudiamos e interrelacionamos los cambios hemodinámicos y bioquímicos que acontecen en el organismo vivo durante las distintas fases por las que pasa esta intervención.
Hemos trabajado durante tres años con esta idea. Los dos primeros años de la investigación nos sirvieron para familiarizarnos con la técnica quirúrgica, al igual que con la técnica anestésica, así como para establecer los tiempos en que mejor captábamos las modificaciones bioquímicas y hemodinámicas. Durante el tercer año recogidos los datos que se incluyen en este trabajo y llevamos a cabo el trasplante con todas sus consecuencias.
Para hacer posible esta investigación dividimos el trabajo en cuatro fases:
1. Fase Basal.
2. Fase de Hipertensión Portal Aguda.
3. Fase Anhepática.
4. Fase de Trasplante.
Integran cada una de ellas 25, 12, 12 y 17 perros respectivamente.
Cada grupo de animales es estudiado desde una doble vertiente - Bioquímica.
- Hemodinámica.
Excepto el grupo de la segunda fase al que solo se valora hemodinámicamente.
El estudio bioquímico lo integran treinta y dos variables. Incluimos determinaciones hematológicas, enzimáticas e iónicas; así mismo determinamos la tasa de proteínas totales, colesterol y triglicéridos, entre otras.
El estudio hemodinámico con un total de trece variables se extiende a nivel sistémico y pulmonar.
Son intervenidos quirúrgicamente los perros integrantes de la segunda, tercera y cuarta fases. Todos por laparotomía media.
A los animales de la segunda fase les estudiamos las modificaciones hemodinámcias sistémicas y pulmonares tras clampar la vena porta durante un tiempo máximo de quince minutos, en orden al tiempo que tardamos en realizar una anastómosis porto-cava latero-lateral.
A los animales de la tercera fase los mantenemos en situación anhepática durante cuatro horas. Para ello se les practica una derivación porto-cava latero-lateral y posteriormente se les introduce una prótesis Usci en la porción retrohepática de la vena cava. Se les extirpa el hígado en bloque.
A continuación se les valora hemodinámicamente con margen horario y bioquímicamente a los treinta, noventa, ciento ochenta y doscientos cuarenta minutos.
A los animales de la cuarta fase se les somete a trasplante ortotópico de hígado.
La fase de trasplante lleva implícito dos técnicas quirúrgicas diferentes según se trate del animal donante o del receptor.
* En el animal donante disecamos los elementos del hilio hepático y las porciones supra e infra hepáticas de la vena cava inferior.
A través de vena mesentérica superior y de arteria hepática perfundimos el hígado con líquido de Collins entre 0º y -4º C. Hasta pasar dos mil centímetros cúbicos por vena porta y doscientos por arteria hepática.
La perfusión por vía venosa se realiza a velocidad controlada con una bomba de flujo.
La extracción del hígado debe ser una maniobra rápida y no traumática para el órgano.
Seccionamos la vena porta próxima a la desembocadura de la vena gastroduodenal. La arteria hepática en la bifurcación con la arteria gastroduodenal. El colédoco próximo a su desembocadura en el duodeno.
La sección infrahepática de la vena inferior lleva a cabo a la altura de las venas renales, y la sección suprahepática de la misma, próxima a su desembocadura en la aurícula derecha.
* En el animal receptor canalizamos la vena femoral izquierda y la vena yugular externa homolateral.
Tras laparotomizarlo, disecamos las estructuras vasculares del hilio hepático, la vía biliar principal y la vena cava inferior a nivel supra e infrahepático.
Realizamos una derivación porto-cava latero-lateral. A continuación preparamos la derivación externa vena cava inferior-vena cava superior.
La citada derivación venosa externa se lleva a cabo conectando al catéter de vena femoral al situado en la vena yugular, con interposición entre ambos de una bomba de flujo no pulsátil. Graduamos la velocidad de la bomba en función de los flujos hepáticos totales y de vena cava inferior, calculadas previamente.
Clampamos las estructuras vasculares, ya descritas, y la vía biliar principal. Las seccionamos y extirpamos el hígado.
Se inicia la fase de trasplante propiamente dicha.
El objetivo ahora es restablecer la circulación por el nuevo hígado. Para ello debemos realizar las cinco anastómosis siguientes:
- Anastómosis suprahepática termino-terminal de la vena cava inferior.
- Anastómosis infrahepática termino-terminal de la vena cava inferior.
- Anastómosis termino-terminal de la vena porta.
- Anastómosis termino-terminal de la arteria hepática común.
- Anastómosis bilio digestiva.
Mientras realizamos la sutura suprahepática de la vena cava inferior se perfunde el hígado a través de vena porta con solución lactada a fin de eliminar, en lo posible, las sustancias tóxicas acumuladas durante el periodo de conservación.
Tras suturar la vena porta se interrumpe la derivación externa cava inferior-cava superior, y se deshace la anastómosis porto-cava.
La sutura de la arteria hepática se realiza con técnica microquirúrgica.
Para la derivación biliodigestiva se anastomosa el fondo vesicular al duodeno, (colecisto-duodenostomía).
Al reiniciarse la circulación por el nuevo hígado extraemos muestras de sangre para el estudio bioquímico y hacemos las determinaciones del estudio hemodinámico. Corresponde a lo que hemos denominado periodo postrasplante inmediato.
Cerramos la laparotomía y esperamos consecutivos periodos de dos horas para completar tanto el estudio bioquímico como el hemodinámico.
Una vez recogido los datos, hacemos el análisis estadístico de los mismos.
Comparamos los resultados de la fase basal con los obtenidos durante la fase de hipertensión portal aguda, de la fase anhepática y de la fase postrasplante inmediato. Comparamos los resultados halados a la sexta hora postrasplante con los obtenidos en el periodo postrasplante inmediato.
Encontramos tras el clampaje de la vena porta que aparecen, de forma brusca, grandes cambios hemodinámicos. Estos cambios suponen una reducción del trabajo ventricular y de la contractilidad miocárdica, provocando severo descenso del índice cardíaco.
A esa reducción en el volumen de eyección cardiaco se asocia un aumento de las resistencias vasculares tanto sistemáticas como pulmonares, desde todo punto ineficaz ya que no consigue compensar el cuadro de hipotensión arterial que presentan estos animales y que pondrá en peligro la vida de los mismos de mantenerse clampada la porta un espacio de tiempo superior a los quince minutos.
En los perros anhepáticos encontramos, entre otras modificaciones bioquímicas, significativo descenso en los niveles de potasio en sangre y severo aumento en la tasa de ácido úrico. Hallamos progresivo descenso de la presión coloidosmótica del plasma. En cuanto al estudio enzimático comprobamos un incremento muy superior al basal del grupo que hemos denominado “enzimas de destrucción celular”.
Este mismo grupo de animales muestra una serie de trastornos hemodinámicos consecuencia del estado de hipovolemia que mantienen. Ello significa deterioro de las presiones de llenado ventricular e hipotensión arterial tanto a nivel sistémico como pulmonar.
Pero la situación no es tan negativa cuando la comparamos con la fase previa (hipertensión portal aguda), puesto que en este caso encontramos un importante incremento del gasto cardíaco a expensas del trabajo ventricular izquierdo, el cual también sufre un significativo aumento.
En el grupo de animales trasplantados estudiamos dos periodos: El postrasplante inmediato y la sexta hora postrasplante.
Ente los cambios bioquímicos en el momento de revascularizar el hígado destaca el severo aumento tanto de los niveles de potasio en sangre, como de las enzimas de citólisis.
Hemodinámicamente, desclampar la vena porta y la vena cava supone para estos animales una reducción del trabajo ventricular cercano al noventa por ciento, a lo que viene a unirse una moderada situación de hipovolemia.
A la sexta hora postrasplante, bioquímicamente cabe destacar que las cifras de potasio en sangren han descendido hasta valores algo inferiores a los basales. Descienden los niveles de colesterol y aumentan los dos triglicéridos. La creatina aumenta sí como el ácido úrico y el fosforo. La calcemia desciende y la urea no se modifica.
Por otro lado y en cuanto al estudio hemodinámico, estos perros presentan cifras normales de presión arterial por aumento de la precarga y de las resistencias vasculares. La función miocárdica comienza a ser aceptable.
CONCLUSIONES:
Según la clasificación por fases hasta ahora expuestas, agrupamos las conclusiones de la siguiente forma:
GENERALES.
1. El trasplante ortotópico de hígado en perros es posible de realizar por laparotomía media supra-infraumbilical. No es preciso practicar toracofrenotomía.
2. La técnica anestésica adoptada es efectiva. Comprobamos como los perros toleran mal la administración de fármacos habituales en la anestésica de humanos.
3. Los valores basales de las determinaciones bioquímicas son consideradas “valores normales” pues se corresponden con las reflejadas en la bibliografía internacional.
FASE DE HIPERTENSION PORTAL AGUDA:
1. El clampaje de la vena porta conlleva un brusco descenso del índice cardíaco por depresión miocárdica.
2. En situación de hipertensión portal aguda aumenta las resistencias vasculares tanto a nivel sistémico como pulmonar, aunque sin conseguir elevar las presiones arteriales de ambas aéreas vasculares.
FASE ANHEPATICA (BIOQUIMICA – HEMODINAMICA) 1. Bioquímicamente el estado anhepático se asocia a niveles bajos del potasio en sangre. Junto a ello la tasa de ácido úrico alcanza cifras dos veces superiores a la basal a tan solo media hora después de haber comenzado la fase.
2. A la cuarta hora del periodo anhepático el metabolismo lipídico no muestra alteraciones valorables.
3. La tasa de proteínas plasmáticas ofrece un descenso progresivo a lo largo de todo el periodo anhepático, a expensas en mayor grado de los valores de la fracción albúmina. Paralelamente, desciende la presión coloidosmótica del plasma.
4. Hemodinámicamente, el estado anhepático conlleva una disminución del índice cardíaco, atribuible a una situación de hipovolemia, pues va relacionado con el descenso de las presiones de llenado ventricular.
5. El descenso del índice cardíaco, durante este periodo, supone la reducción del flujo coronario y en consecuencia disminuye el trabajo ventricular y aumentan los niveles de fermentos celulares circulantes.
6. En el área vascular sistémica se mantiene un estado de hipotensión arterial, aún con resistencias en nieles de normalidad. En cambo en el área pulmonar es más lógica la situación hemodinámica.
FASE DE CONSERVACION: REVASCULARIZACION HEPATICA.
1. los cambios bioquímicos en el momento de revascularizar el hígado, esto es, el brusco ascenso de los niveles de potasio en sangre y el marcado incremento de las enzimas de citólisis están en función de la calidad de la conservación hepática.
2. Durante el tiempo de conservación hepática parece alterarse el metabolismo lipídico.
3. Los cambios hemodinámicos tras desclampar la vena porta y la vena cava se centran en un severo fracaso miocárdico y brusca disminución de la volemia.
FASE DE TRASPLANTE:
1. Cuando han pasado 6 horas de concluido el trasplante ortotópico, el animal ya posee una aceptable función miocárdica.
2. La Presión Arterial Sistémica se mantiene en cifras normales a expensas de un gran incremento de las resistencias vasculares.
EN RESUMEN:
1. La situación de Hipertensión portal aguda lleva al animal a un fracaso circulatorio de origen central por depresión miocárdica. No objetivamos signos de hipovolemia en esta fase.
2. Al comenzar la fase anhepática el animal ha salido de la crítica situación hemodinámica en que se hallaba durante la fase anterior de hipertensión portal, al haber recuperado el musculo cardiaco su efecto bomba. Durante esta fase se establece un nuevo deterioro hemodinámico atribuible a hipovolemia, lo que lleva a una reducción del índice cardiaco, el cual provoca a su vez lesión miocárdica por disminución del flujo coronario.
3. La Revascularización del hígado trasplantado choca al animal por un doble mecanismos: Cardiogénico e Hipovolémico.
4. Pasadas seis horas de concluido el trasplante la situación hemodinámica del animal tiende a compensarse. Las presiones arteriales son normales. El trabajo ventricular aumenta.
ADDENDA No podemos finalizar este trabajo sin referir su aplicación práctica para la supervivencia del animal, esto es, las medidas terapéuticas destinadas a mejorar hemodinámicamente al mismo en las diferentes fases de la investigación, las cuales tienen personalidad hemodinámica propia, y por tanto, medidas terapéuticas distintas.
* Fase hipertensión portal aguda:
- Fármacos ionotrópicos positivos con acción periférica. (Dopamina, Dobutamina o la asociación de ambos).
* Fase anhepática:
- Volumen. (Sangre, soluciones salinas, soluciones glucosadas, macromoléculas).
- Albúmina, plasma.
- Bicarbonato.
- Potasio.
* Fase postrasplante inmediato. Revascularización hepática:
- Fármacos ionotrópicos positivos con acción periférica. (Dopamina).
- Bicarbonato.
- Diuréticos, si fracasa la acción diurética del volumen y la dopamina.
* Fase de trasplante tardío:
- Disminución progresiva del apoyo farmacológico.
- Volumen.
Al no haber sido comprobados estos datos con el rigor científico de los demás resultados obtenidos en esta Tesis, es por lo que no se consignan en el apartado de conclusiones.
