BAMBI: una nueva diana terapeútica para el tratamiento de enfermedades autoimmunes

• Autores: Pilar Álvarez Sainz de la Maza
• Directores de la Tesis: Ramón Merino Pérez (dir. tes.), Jesús Merino Pérez (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Cantabria ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Número de páginas: 172
• Títulos paralelos:
  • BAMBI: a new molecular target for the treatment of autoimmune diseases
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Lozano Soto (presid.), Marcos López Hoyos (secret.), Marcos Iglesias Lozano (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: UCrea
• Resumen
  • español

    Los linfocitos T CD4+ naïve son activados por células presentadoras de antígeno, las cuales además de presentarles el antígeno, producen un determinado patrón de citocinas que regula su diferenciación hacia distintas subpoblaciones celulares. Dos de estos subtipos celulares, las células T reguladoras (Tregs) y las Th17, tienen funciones antagónicas en el desarrollo de patologías autoinmunes. Mientras que las Tregs tienen un papel supresor, las células Th17 son las principales células efectoras en el desarrollo de algunas de estas patologías. Curiosamente, tras el reconocimiento del antígeno, los linfocitos T CD4+ naïve al activarse en presencia de TGFβ pueden diferenciarse a una de estas dos subpoblaciones, dependiendo del resto citocinas que rodee a la célula. Entre los mecanismos que regulan la señalización por TGFβ destaca la proteína BAMBI (BMP and activin membrane-bound inhibitor), que es una proteína de membrana con un dominio extracelular similar a los receptores tipo I de TGFβ, pero que carece del dominio quinasa intracelular y, por consiguiente, de actividad señalizadora. Por tanto, BAMBI actúa como un pseudorreceptor que compite por la unión a los receptores tipo 2 con los receptores tipo 1, inhibiendo de este modo la señalización de TGFβs.

    En un estudio previo en nuestro laboratorio, se ha demostrado que BAMBI actúa como un reostato de la señalización por TGFβ regulando la diferenciación funcional de los linfocitos T CD4+ naïve, positivamente hacia linfocitos Th17, con actividad proinflamatoria, y negativamente hacia células Tregs. En concordancia, los ratones deficientes en BAMBI (BAMBI KO) están protegidos frente al desarrollo de artritis inducida por colágeno tipo II (collagen induced arthritis, CIA). En base a estos hallazgos, en el presente trabajo de Tesis Doctoral se ha estudiado el papel potencial de BAMBI como una diana terapéutica frente al desarrollo de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

    En primer lugar, hemos desarrollado nuevos anticuerpos monoclonales (AcMs) anti BAMBI murino capaces de reconocer BAMBI de forma específica: los clones B101.37 (IgG1) y B143.14 (IgM). Así mismo, se observó que el bloqueo de BAMBI con el clon B143.14 en células T CD4+ provoca un aumento de la diferenciación a Tregs y una disminución de la diferenciación hacia Th17 in vitro, así como una mayor expresión de CD25. Además, utilizando dosis crecientes del AcM se observa un efecto dosis-dependiente en el aumento y reducción de la diferenciación a células Tregs y Th17, respectivamente. Por otro lado, también demostramos la actividad inhibitoria de nuestro AcM in vivo, ya que la administración del clon B101.37 intraperitonealmente en ratones potencia la expansión de los linfocitos Tregs inducida por el tratamiento con IC IL-2-anti-IL-2 JES6-1.

    En el estudio de nuestra hipótesis principal, demostramos que el tratamiento con B101.37 en régimen preventivo a ratones WT atenúa notablemente el desarrollo de CIA. Además, se amplía el análisis a otras dos patologías mediadas por las células Th17: la artritis psoriásica inducida por manano (APsM), y la psoriasis inducida por imiquimod, donde se demuestra que tanto la ausencia (ratones BAMBI KO) como el bloqueo con B101.37 de BAMBI, atenúa el desarrollo de las mismas, y que esta protección, al menos en la APsM es mediada por las células Tregs y por TGFβ. También, se observa que en el modelo de APsM crónica, el tratamiento con B101.37 frena el desarrollo de la enfermedad, administrado tanto de forma preventiva como terapéutica.

    En conclusión, nuestro estudio permite definir a BAMBI como una nueva diana terapéutica en enfermedades inflamatorias crónicas y describimos un AcM anti-BAMBI con actividad inhibitoria para su uso in vivo.

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  • English

    We have previously demonstrated that BAMBI (Bone Morphogenetic Protein and Activin Membrane Bound Inhibitor), an inhibitor of TGFβ signaling, negatively regulates the differentiation of CD4+ T cells into tolerogenic regulatory T-cells (Treg) and positively the differentiation into pro-inflammatory Th17 cells. Accordingly, mice deficient in BAMBI (BAMBI KO) are protected against the development of collagen-induced arthritis (CIA). In the present study we explored the effects of pharmacological inhibition of BAMBI in the development of autoimmune diseases. To this end, we obtained inhibitory anti-mouse BAMBI monoclonal antibodies (mAbs) that inhibited its activity both in vitro, clone B143.14 (IgM), and in vivo, clone B101.37 (IgG1). The preventive treatment of mice with B101.37 inhibited the development of CIA, mannan-induced psoriasis arthritis (PsA), and imiquimod-induced psoriasis by Treg and TGFβ-dependent mechanisms. In addition, treatment with B101.37 had a therapeutic effect in the evolution of chronic PsA. Altogether, our results defined BAMBI as a new therapeutic target in autoimmune diseases.