Resumen de Efectos de distintas estrategias terapéuticas sobre los déficits cognitivos y las alteraciones neuromorfológicas de un modelo de síndrome de Down
- español
El síndrome de Down (SD) presenta un fenotipo complejo y variable según el individuo al que afecte, sin embargo, existen características como la discapacidad intelectual que se encuentran presentes en todos los casos. Entre las posibles causas de estos déficits cognitivos se encuentran alteraciones neuromorfológicas y neuroquímicas presentes desde estadios prenatales que se ven agravadas debido a un envejecimiento neuronal acelerado. En concreto, se ha propuesto un exceso de actividad del sistema GABAérgico, a través de los receptores GABAA, como responsable de las alteraciones en el aprendizaje y la memoria, aunque hasta la actualidad esta hipótesis de sobre-inhibición no ha podido ser demostrada. El receptor extrasináptico GABAAα5, ha demostrado tener una implicación en los procesos de memoria y aprendizaje y su bloqueo farmacológico provoca efectos procognitivos sin causar ansiedad ni convulsiones. Así mismo se ha propuesto un déficit en los procesos de neurogénesis que llevarían a una acusada hipocelularidad, una reducción del tamaño de ciertas áreas cerebrales y a una conexión deteriorada dando como resultado alteraciones morfológicas y neuroquímicas visibles desde estadios tempranos. El ácido oleico, el ácido linolénico y la curcumina han demostrado tener un alto potencial neurogénico en modelos animales en etapas prenatales y adultas, además su administración es segura a altas concentraciones.
Gracias al estudio de los modelos animales se conocen las bases neurobiológicas que subyacen a las patologías del SD, el ratón Ts65Dn (TS) es el modelo murino mejor caracterizado para el estudio del SD, presenta alteraciones similares a las personas que padecen este síndrome como las alteraciones cognitivas y se ha podido demostrar que muestra un aumento de la inhibición GABAérgica y una neurogénesis deficitaría presentes desde estadios prenatales.
En este trabajo se valoró el efecto de la reducción de la inhibición a través del bloqueo farmacologicos del receptor GABAA sobre las alteraciones cognitivas y neuromorfológicas, de manera crónica y tras la interrupción del tratamiento. Tras la administración de un NAM selectivo para GABAAα5 se observó una mejora en el aprendizaje espacial, memoria de referencia y procedimental, así mismo se observó una mejora de los procesos subyacentes a los déficits cognitivos, como son la neurogénesis hipocampal adulta y el balance excitador-inhibidor en el hipocampo, aunque los resultados fueron favorables con las dos pautas de administración, llegamos a la conclusión de que el NAM es más efectivo sino desaparece su interacción con el receptor, es decir administrado de manera crónica. El tratamiento no provocó ansiedad ni convulsiones. También valoramos la administración prenatal de ácido linolénico, ácido oleico y crucumina, observando que ninguna de las sustancias afecto a la viabilidad en el parto, además todas ellas mejoraron la anatomía hipocampal aumentando el área de la SGZ, incrementaron la neurogénesis hipocampal y normalizaron la densidad de células granulares en el GD, de las tres sustancias administradas el ácido oleico fue la única que además consiguió rescatar el peso corporal y cerebral de los animales TS.
- English
Intellectual disability is one of the characteristics present in all individuals with Down syndrome (DS). It has been proposed that these cognitive deficits are partially due to over-inhibition mediated by the GABAergic system and to the hypo cellularity due to altered hippocampal neurogenesis. In this work, we evaluated different therapeutic strategies to alleviate the cognitive deficits of the murine model of DS Ts65Dn. First, we assessed the effect of reducing GABAAα5 receptor-mediated over-inhibition in Ts65Dn mice by administering a negative allosteric modulator selective for this recep-tor chronically and several weeks after the discontinuation of the treatment. Negative allosteric modulation of the GABAAα5 receptor induced pro-cognitive effects and im-proved hippocampal neurogénesis after the continuous administration of the drug and several weeks after the discontinuation of the treatment. In addition, the effect of pre-natal administration of linolenic acid, oleic acid and curcumin on different hippocam-pal alterations of the Ts65Dn mouse were evaluated. Prenatal administration of the three compounds increased neurogénesis, hippocampal volume and the density of ma-ture cells in GD.
