Papel de BAMBI en la regulación de la respuesta inmune humoral

• Autores: Juan Jesús Augustín Rodríguez
• Directores de la Tesis: Ramón Merino Pérez (dir. tes.), Jesús Merino Pérez (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Cantabria ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Número de páginas: 153
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio de la Hera Martínez (presid.), Marcos López Hoyos (secret.), José Ignacio Rodríguez Barbosa (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad de Cantabria
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: UCrea
• Resumen
  • español

    BAMBI (BMP and activin membrane bound inhibitor) es una proteína que actúa como un inhibidor de la señalización por TGF-beta, BMPs y activinas (Onichtchouk et al., 1999). En nuestro laboratorio se ha demostrado su implicación en la regulación de la diferenciación de las células T CD4+ hacia células Th17 y células T reguladoras, actuando como un reostato de la señalización por TGF-beta (Postigo et al., 2016). En base a estos hallazgos, en el presente trabajo de Tesis Doctoral se ha estudiado el papel potencial de BAMBI en otros aspectos de la respuesta inmune adaptativa. En particular, nos hemos centrado en el estudio de la respuesta inmune humoral y en las poblaciones implicadas en su desarrollo, entre las que destacan las células T foliculares y las células B del centro germinal (De Silva and Klein, 2015).

    En primer lugar hemos caracterizado la expresión de BAMBI en los linfocitos B, observando una inducción de su expresión tras 48 horas de estimulación in vitro, la cual es inhibida al añadir TGF-beta. Así mismo, se observó que la deficiencia en BAMBI no produce alteraciones en la distribución de las diferentes poblaciones de la médula ósea, aunque sí provoca un aumento en las células B T2 y B memoria del bazo, así como en las células B-1 de bazo y cavidad peritoneal. La inmunización con antígenos T-independientes y T-dependientes induce una mayor producción de anticuerpos en los ratones deficientes en BAMBI, incluso en ausencia de adyuvante o tras la administración del antígeno en la mucosa nasal. En correlación con el aumento en la producción de anticuerpos, los ratones deficientes en BAMBI presentan un mayor porcentaje de células T foliculares, células B del centro germinal y células plasmáticas, poblaciones implicadas en la respuesta humoral T-dependiente, así como una disminución en el porcentaje de células T foliculares reguladoras, población encargada de suprimir dicha respuesta. Mediante experimentos de transferencia celular y en ratones dobles quimeras demostramos que la alteración de la respuesta humoral es debida a la deficiencia en BAMBI selectivamente en las células B. Ello hace que estas células B presenten una mayor expresión de moléculas de activación e interacción T-B, además de tener una mayor respuesta proliferativa in vitro.

    Por otro lado, la administración de un anticuerpo monoclonal anti-TGF-beta neutralizante restablece las alteraciones observadas en la respuesta humoral de los ratones deficientes en BAMBI, evidenciando la implicación selectiva del aumento en la señalización a través de esta citocina. Además, este efecto es mediado por TAK1, perteneciente a la ruta no canónica de señalización por TGF-beta (Shim et al., 2005), ya que su inhibición con 5Z-7-oxozeanol elimina las diferencias observadas entre los ratones WT y los deficientes en BAMBI en los niveles de anticuerpos. Por último, hemos observado que la deficiencia en BAMBI no favorece el desarrollo espontáneo de enfermedades autoinmunes de base humoral.

    En conclusión, los hallazgos realizados en esta tesis indican que la inhibición de BAMBI podría ser una estrategia novedosa para potenciar la respuesta inmune humoral, evitando los posibles problemas de autoinmunidad asociados al uso de adyuvantes.

    De Silva, N. S. and U. Klein, 2015. "Dynamics of B cells in germinal centres." Nat Rev Immunol 15(3): 137-148.

    Onichtchouk, D., Y. G. Chen, R. Dosch, V. Gawantka, H. Delius, J. Massague and C. Niehrs, 1999. "Silencing of TGF-beta signalling by the pseudoreceptor BAMBI." Nature 401(6752): 480-485.

    Postigo, J., M. Iglesias, P. Alvarez, J. Jesus Augustin, L. Buelta, J. Merino and R. Merino, 2016. "Bone Morphogenetic Protein and Activin Membrane-Bound Inhibitor, a Transforming Growth Factor beta Rheostat That Controls Murine Treg Cell/Th17 Cell Differentiation and the Development of Autoimmune Arthritis by Reducing Interleukin-2 Signaling." Arthritis Rheumatol 68(6): 1551-1562.

    Shim, J. H., C. Xiao, A. E. Paschal, S. T. Bailey, P. Rao, M. S. Hayden, K. Y. Lee, C. Bussey, M. Steckel, N. Tanaka, G. Yamada, S. Akira, K. Matsumoto and S. Ghosh, 2005. "TAK1, but not TAB1 or TAB2, plays an essential role in multiple signaling pathways in vivo." Genes Dev 19(22): 2668-2681.

  • English

    We have studied the potential role of BAMBI (BMP and activin membrane bound inhibitor), an inhibitor of TGF, BMPs and activin signaling, in the regulation of the humoral immune responses. BAMBI is expressed at low levels in B lymphocytes at steady state and its expression increases after activation. Using BAMBI knock-out (KO) mice, we have observed that BAMBI deficiency does not affect the development of B cells in the bone marrow, although it promotes an increase in T2 B, memory B, and B-1 subpopulations in the spleen. BAMBI-KO mice show increased production of antibodies against T-independent and T-dependent antigens in different immunization contexts, in correlation with the expansion of all lymphoid populations involved in humoral response (follicular T cells and germinal center B cells). This phenomenon is secondary to an intrinsic B-cell defect, which have a higher expression of surface molecules involved in T-B cell interaction and activation and greater proliferative responses in vitro. The augmented humoral response observed in BAMBI-KO mice is selectively due to an increase in TGFβ signaling through TAK1. The enhanced humoral responses observed in BAMBI-KO mice after vaccination are not accompanied by the spontaneous development of autoantibody-dependent autoimmune pathologies.