Caracterización del mecanismo de activación de la vía hedgehog en el rabdomiosarcoma: el papel oncogénico de los ligandos
- Autores: Ana Almazán Moga
- Directores de la Tesis: Josep Roma Castañé (codir. tes.), Soledad Gallego Melcón (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Alberto Villanueva Garatachea (presid.), Víctor J. Yuste Mateos (secret.), Óscar Martínez Tirado (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
El rabdomiosarcoma (RMS) es el sarcoma de partes blandas más común en la infancia y se considera que se origina en células embrionarias destinadas a la formación de músculo esquelético. Histológicamente, el RMS se divide en 2 grupos principales: embrionario (RMSe) y alveolar (RMSa), los cuales difieren tanto en su presentación clínica, respuesta a terapia y pronóstico, siendo el subtipo alveolar el que presenta un pronóstico más desfavorable.
La vía de señalización Hedgehog (HH) tiene un papel clave en el desarrollo y la progresión de muchos tipos de cáncer, incluyendo el RMS. Aunque esté ampliamente aceptada la activación de esta vía de señalización así como su papel oncogénico en el RMS, se desconoce el mecanismo molecular que impulsa su activación. En esta tesis se describe por primera vez en el RMS la contribución de los ligandos HH (Sonic, Indian y Desert) en la activación de la vía HH así como su implicación en la oncogénesis, apuntando a la existencia de una activación autocrina de esta vía de señalización. En este trabajo también se muestra el efecto de la inhibición farmacológica de la vía HH con inhibidores de Smoothened (Sonidegib y Vismodegib) y de los ligandos HH (MEDI-5304). De manera interesante, se describe por primera vez el efecto deletéreo de Vismodegib, provocando la inducción indeseada de la invasividad celular mediante la activación off-target de la vía Unfolded protein response (UPR). En conjunto, estos resultados establecen el mecanismo de activación de la vía HH y esclarecen el papel oncogénico de esta vía de señalización y, en particular, el de los ligandos HH.
Asimismo, un número creciente de publicaciones describen el papel clave de la vía HH en el mantenimiento de las células madre tumorales en un amplia variedad de neoplasias, una pequeña subpoblación celular considerada la responsable de la iniciación, progresión y propagación de los tumores. En el caso del RMS, ha sido reportada la existencia de células madre tumorales en el subtipo embrionario pero no en el alveolar, el subtipo más agresivo de RMS. Debido a la falta de marcadores adecuados para el aislamiento de esta subpoblación celular, en este trabajo se realizaron ensayos basados en la formación de estructuras celulares (holoclones y esferas) enriquecidas en células madre tumorales para su selección y posterior estudio. La capacidad de las células de RMS para formar estas estructuras nos ha permitido demostrar la existencia de un subgrupo de células con capacidad de auto-renovación, por primera vez también en el subtipo alveolar. Además, en este trabajo se muestra la implicación de la vía HH en el mantenimiento de las células iniciadoras de RMS. Tanto los holoclones como las esferas mostraron una sobre-activación de esta vía de señalización; su inhibición farmacológica mediante el tratamiento con Sonidegib y MEDI-5304 resultó en una reducción en la formación de ambas estructuras celulares, mostrando por primera vez el papel clave de los ligandos HH para el mantenimiento de esta subpoblación celular. Por lo tanto, nuestros resultados apuntan a que la vía HH tiene un papel clave en el mantenimiento de las células iniciadoras de RMS y que su inhibición tendría un gran potencial terapéutico para prevenir recidivas locales y metástasis.
En resumen, en esta tesis se describe la implicación de los ligandos HH en la oncogenicidad del RMS así como su papel en el mantenimiento de las células iniciadoras de RMS, posicionándolos como nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de futuras terapias contra el RMS.
