Resumen de Characterization of immune reconstitution inflammatory syndrome (iris), and kaposi's sarcoma-associated iris after initiation of antiretroviral treatment in Sub-Saharan Africa
La carga de la enfermedad del VIH / SIDA se ha concentrado dramáticamente entre los países más pobres del mundo, en particular los del África subsahariana. Se estima que 33.3 millones de personas vivían con el VIH / SIDA en todo el mundo en el año 2009, el 68% (22,5 millones) de ellos en África subsahariana.Treinta y cuatro por ciento de todas las personas infectadas por el VIH a nivel global viven en África oriental y meridional, que es la zona más afectada por la pandemia.
El crecimiento global de la epidemia parece haberse estabilizado en todo el mundo y en la mayoría de los países de África meridional y oriental. Sin embargo, todavía persisten muchos desafíos. La infección por el VIH continúa asociada con altas tasas de morbilidad y mortalidad y ha tenido efectos devastadores en muchos sectores de la economía de los países más afectados. Como resultado, se han revertido décadas de desarrollo económico en el África subsahariana.
En consecuencia con estos efectos devastadores, la epidemia del VIH ha movilizado una gran respuesta internacional política, financiera y humana. Varias iniciativas se han constituido durante la última década y los recursos financieros para controlar la epidemia en África subsahariana han crecido exponencialmente.Esto ha dado lugar a una inimaginable expansión del tratamiento antirretroviral (TARV) en África. A finales de 2009 unos 5,2 millones de personas en países de bajos ingresos y medios estaban recibiendo tratamiento contra el VIH, lo que representa el 36% los 15 millones que necesitan tratamiento antirretroviral en países de recursos limitados y el 41% en el sur y el este de África. Sin embargo, la meta del acceso universal al tratamiento antirretroviral establecida por los objetivos de desarrollo del milenio para ser alcanzada antes de 2010 no se ha cumplido.
Se han identificado diferentes barreras estructurales que dificultan la expansión del TARV en África, tales como el acceso a los sistemas de salud, la disponibilidad de los recuentos de células CD4, la falta de monitorización virológica, la dispensación de tratamiento en zonas remotas y la baja retención a largo plazo en programas de TARV. Abordar estas cuestiones es fundamental para alcanzar el objetivo del acceso universal al tratamiento del VIH / SIDA en el África subsahariana.
La epidemia del VIH en África se ha desarrollado en el contexto de una alta carga de enfermedades infecciosas pre-existentes.Así, además de la terapia antirretroviral, un aspecto crucial para el control de la morbilidad y mortalidad del SIDA en el África subsahariana es la prevención y tratamiento de las coinfecciones asociadas al VIH. Ciertas coinfecciones pueden acelerar la progresión a SIDA, reducir la supervivencia y aumentar el riesgo de transmisión secundaria del VIH. La carga de algunas de las coinfecciones más frecuentes relacionadas con el VIH en África subsahariana se discute en la introducción de esta tesis, incluyendo infecciones por micobacterias, bacterias, virus, hongos y parásitos prevalentes en el área.
El efecto de algunas de estas coinfecciones en la patogénesis del VIH y la progresión de la enfermedad del SIDA en el África subsahariana es objeto de debate. Ciertas coinfecciones pueden aumentar la activación inmunológica crónica a través de diversos mecanismos y contribuir a la disminución de células T CD4 naïve. Además, algunas coinfecciones pueden favorecer la progresión de la infección por VIH mediante la inducción de un cambio en la respuesta predominante T-helper tipo 1 al tipo 2. Otras co-infecciones pueden promover la diversificación y la expresión genotípica de nuevas cuasiespecies virales capaces de evadir las respuestas antivirales del huésped.
Estas interacciones entre el VIH y las infecciones relacionadas tienen implicaciones para la profilaxis de infecciones oportunistas y el tratamiento antirretroviral en Africa subsahariana. Es fundamental llevar a cabo esfuerzos para implementar estrategias de prevención basadas en la evidencia para reducir la morbilidad y la mortalidad asociada con la coinfecciones, y para evaluar su impacto sobre la progresión de la enfermedad y la supervivencia. Estas estrategias incluyen la profilaxis con cotrimoxazol, el tratamiento preventivo con isoniazida, la profilaxis con fluconazol, el tratamiento de las infecciones de transmisión sexual, y las vacunas contra algunas co-infecciones frecuentes.
La introducción y amplia disponibilidad de TARV resultó en unareducción en la morbilidad y la mortalidad de los pacientes infectados por el VIH y una disminución significativa en laincidencia de casi todas las infecciones oportunistas definitoriasde SIDA en los países industrializados. Con la progresiva escalada del tratamiento antirretroviral en los países de recursoslimitados, un creciente cuerpo de evidencia está demostrando el beneficio del TARV para atenuar los efectos del VIH en unavariedad de co-infecciones altamente prevalentes, incluyendo latuberculosis, la criptococosis, el sarcoma de Kaposi, la malaria, y la neumonía bacteriana.
El TARV controla la replicación del VIH y permite revertir losdefectos inmunológicos causados por el VIH, incluso cuando el tratamiento se inicia en etapas avanzadas del SIDA. Tres grandes procesos subyacen a la reconstitución inmune, incluyendo la redistribución de las células T CD4 memoria desde los tejidos linfoides, junto con una rápida reducción de la activación inmune inducida por la depleción de células T CD4 no infectadas, la regeneración del compartimento de células T naïve, y la re-expansión de la las células T patógeno-específicas.
La restauración de la respuesta inmunológica antígeno-específica resulta normalmente en una disminución de la morbilidad ymortalidad relacionada con el VIH en los individuos tratados. Sin embargo, en algunos casos, un empeoramiento clínico paradójicode las infecciones oportunistas ya existentes o la presentación denovo de infecciones subclínicas no diagnosticadas previamente,se producen como consecuencia de la recuperacióninmunológica. Esto se ha llamado el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica (SIRI).
El SIRI ha sido reconocido como una complicación frecuente de la terapia antirretroviral, tanto en países occidentales como en entornos con recursos limitados. Se ha relacionado con una variedad de patógenos, incluyendo la tuberculosis, el complejo Mycobacterium avium, la lepra y otras micobacterias no tuberculosas, la criptococosis, los virus herpes, el sarcoma de Kaposi, y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), entreotros. El espectro clínico y la incidencia de SIRI depende de la prevalencia de las coinfecciones y de los medios diagnósticos disponibles en ubicaciones geográficas específicas. Se presenta entre el 8% y 32% de los pacientes que inician el tratamiento antirretroviral, y la incidencia varía según el agente patógeno relacionado.
Los mecanismos inmunopatológicos exactos involucrados en el desarrollo del SIRI no se conocen del todo, y son descritos en la introducción de esta tesis. Por otra parte, la patogénesis del SIRI depende en gran medida de la etiología, e involucra a diferentes mecanismos de acuerdo con el agente patógeno en cuestión.
Se han identificado cinco principales factores de riesgo para desarrollar SIRI: (i) Bajo recuento de células CD4 al inicio del TARV, (ii) alta carga viral del VIH al inicio del TARV, (iii) solidez de la respuesta inmunológica y virológica al tratamiento antirretroviral, (iv) carga antigénica alta el inicio del TARV del patógeno implicado, y (v) el inicio temprano del TARV tras una infección oportunista.
Las intervenciones para reducir la tasa de incidencia de SIRI incluyen las siguientes estrategias: (i) el inicio del TARV con recuentos de CD4 más altos, (ii) maximizar la detección y prevención de infecciones oportunistas antes de la iniciación del TARV, (iii) la optimización del tratamiento de pre-TARV de las infecciones oportunistas, (iv) el ajuste de la fecha de inicio del TARV tras un diagnóstico y tratamiento de una de infección oportunista, y (v) el uso de terapias inmunosupresoras e inmunomoduladoras.
La información disponible sobre el tratamiento del SIRI se limita al informes de casos clínicos y un ensayo clínico realizado en Sudáfrica. En este ensayo, el uso de prednisona oral mostró una eficacia en la reducción de la hospitalización y en la mejora de los síntomas y la calidad de vida de los pacientes con SIRI relacionado con tuberculosis no grave. Sin embargo, estos resultados no pueden extrapolarse a otras formas de SIRI, y deben ser evaluadas nuevas estrategias terapéuticas en futuros ensayos clínicos.
El impacto de determinados coinfecciones en la progresión del VIH, así como la incidencia, el espectro clínico, los resultados y los predictores de SIRI en las zonas rurales de África no seconocen del todo. Esta tesis presenta cuatro estudios originales que abordan estas cuestiones. El objetivo de estos estudios es caracterizar mejor la prevalencia de coinfecciones relacionadascon el VIH y su impacto sobre la patogénesis del VIH y el IRIS enzonas rurales de África subsahariana.
El primer estudio evalúa la prevalencia de determinadascoinfecciones y su relación con la activación de CD8 y CD4 decélulas T inmunes y con la depleción del compartimento de célulasT naïve en una cohorte de adultos infectados por el VIH previoiniciar el TARV en Manhiça, Mozambique. Como se ha mencionado anteriormente, tanto la activación inmunológica crónica como el deterioro del compartimento de CD4 naïve sonelementos clave en la patogénesis de la infección por el VIH que podrían ser promovidos por algunas coinfecciones entre otros factores. El estudio muestra la prevalencia de determinadas coinfecciones que pueden tener un papel en la progresión del VIH,tales como como la tuberculosis, la sífilis, el virus herpes humano8 (HHV-8) y la infección por HTLV. Además, identifica asociaciones entre la sífilis y la infección por HTLV, ambas infecciones frecuentes en la zona, con la activación de células T inmunes. Por otra parte, muestra la relación entre el HTLV y el HHV-8, con la depleción del compartimento de células CD4. Losresultados de este estudio ponen de relieve la importancia de la detección y el tratamiento oportuno de la sífilis en pacientes coinfectados por el VIH, así como la necesidad de un inicio mástemprano del tratamiento antirretroviral, con el fin de disminuir el impacto que algunas co-infecciones virales sin tratamientoespecífico podría tener en la progresión del VIH.
El segundo estudio presentado en esta tesis caracteriza lel SIRI en la misma cohorte de adultos infectados por el VIH con criterios para iniciar TARV en Mozambique. Se sabe poco sobre la incidencia, el espectro clínico de los agentes patógenos asociados, el pronóstico y los factores de riesgo para el desarrollo de SIRI en las zonas rurales de Africa. La motivación para este estudio es generar información sobre las características del SIRI en la zona, representante de un entorno rural de África subsahariana, e identificar posibles predictores para ser utilizados para identificar a los pacientes en riesgo. La incidencia de SIRI fue mayor de lo que se informó previamente en un entorno urbano de Sudàfrica, y el espectro clínico diferente. Además, la proporción de SIRI associado a sarcoma de Kaposi (SIRI_SK) y dermatofitos, ambas manifestaciones de SIRI anteriormente infrareconocidas en África subsahariana, fue sorprendentemente alta. La mortalidad asociada al SIRI fue baja, y no fue modificada por el uso de tratamiento anti-inflamatorio. Fueron identificados dos factores de riesgo para el desarrollo de SIRI: índice de masa corporal bajo y bajo recuento de CD4 en el momento de comenzar el TARV. La combinación de ambos factores predictivos se asoció con un riesgo 5 veces mayor de desarrollo de SIRI. Por otra parte, los predictores difirieron según el modo de presentación y los patógenos asociados, lo que sugiere la implicación de diferentes mecanismos patogénicos. Además de definir las características epidemiológicas del SIRI en la zona, estos datos proporcionan información valiosa para la identificación de pacientes con mayor riesgo de desarrollo de SIRI en África subsahariana antes de iniciar el tratamiento antirretroviral.
El tercer estudio caracteriza la incidencia, las características clínicas, el pronóstico y los factores de riesgo para SIRI asociada a sarcoma de Kaposi en la misma cohorte de Mozambique. Casi un tercio de los pacientes con sarcoma de Kaposi al inicio del estudio desarrollaron SIRI-SK paradójico, y alrededor del 7% de los pacientes seropositivos para HHV-8 sin KS previo presentaron con SIRI-SK de novo (desenmascarado) durante el seguimiento. La presencia de sarcoma de Kaposi antes del inicio del TARV, la alta carga viral del VIH, la presencia de DNA de HHV-8 detectable en plasma previo al TARV, y el hematocrito bajo se asociaron independientemente con el desarrollo de SIRI-SK. Es importante destacar que los predictores identificados difieren de aquellos que se asociaron al desarrollo de SIRI en general, apoyando la hipótesis de la diferencia de factores de riesgo en función del patógeno involucrado. La inmunosupresión severa se ha asociado de manera consistente con el desarrollo de SIRI en general y los resultados del segundo estudio corroboran esta asociación en la cohorte en Mozambique.Sin embargo, este no fue el caso para el desarrollo de SIRI-SK, que no parece estar asociado con un bajo recuento de CD4 previo al inicio del tratamiento. Este estudio pone de relieve la relevancia de la SIRI-SK en el área y aporta información important sobre su epidemiología y probable patogénesis mediante la identificación de factores de riesgo para su desarrollo.
El cuarto estudio parte de las limitaciones del estudio 3, es decir, el hecho de haber estudiado un único centro y un bajo tamaño muestral. El bajo tamaño muestral y bajo número de eventos de SIRI-SK dio lugar a amplios intervalos de confianza y por tanto a una baja precisión de las estimaciones. Además, la generalización de estos resultados está limitada por el hecho que sólo fue estudiado un único centro rural africano y por lo tanto desconocemos en qué medida estos datos son aplicables a otros centros. Por otra parte, la SIRI paradójica y desenmascarada fueron evaluadas conjuntamente y es probable, como ha sido sugerido por el estudio 2, que los predictores pueden variar según el modo de presentación. Estas limitaciones condujeron a la concepción y el desarrollo del cuarto estudio presentado en esta tesis, que tuvo como objetivo validar y ampliar los resultados del estudio 3. Tres diferentes cohortes de pacientes con KS infectados por el VIH de África meridional y oriental fueron analizadas conjuntamente con una cuarta cohorte del Reino Unido.La inclusión de la cohorte de Londres tuvo como objetivo contextualizar las conclusiones en el África subsahariana y comparar las características de la SIRI-SK en los países de bajos y altos ingresos. La incidencia de SIRI-KS fue más alta Africa y la respuesta al tratamiento, más pobre. Entre los pacientes en África subsahariana se observó una muy alta mortalidad asociada a la SIRI-SK. El uso de quimioterapia se asoció con una menor mortalidad tanto de SK como de SIRI-SK. Se identificaron tres predictores independientes de SIRI-SK: la pertenencia a una cohorte de origen africano; el estadio avanzado del SK al momento del diagnóstico y una alta carga viral del VIH previa al inicio de TARV. Es importante destacar que los niveles de ADN del HHV-8 previos al inicio del TARV se asociaron con el desarrollo de SIRI-SK en un subanálisis de los pacientes con datos disponibles de ADN de HHV-8. Los predictores identificados corroboran las conclusiones del tercer estudio, con una precisión mucho más alta de las estimaciones. Por otra parte, la inclusión de cuatro cohortes diferentes nos permiten generalizar estos resultados con más confianza. Finalmente, estos predictores fueron utilizados para desarrollar un modelo predictivo de riesgo, que pretende ser una herramienta de fácil aplicación antes de iniciar TARV para identificar pacientes con alto riesgo de SIRI-SK y, por tanto, con alto riesgo de mortalidad en la África subsahariana. Estos resultados nos ayudan a comprender mejor las características epidemiológicas y la patogénesis de la SIRI-SK paradójico, tanto en países de altos recursos como en Africa, y abre camino para el diseño de futuros estudios para desarrollar estrategias de prevención de SIRI-SK en la África subsahariana.
En conclusión, la expansión del TARV en África subsahariana debe ir en paralelo con la iplementació de herramientas fiables de detección y tratamiento efectivo de las infecciones oportunistas.La implementación efectiva de estas estrategias podría contribuir a contrarrestar los efectos que algunas co-infecciones pueden tener sobre la patogénesis del VIH ya la reducción de la carga de antígenos previa al inicio de TARV para disminuir la incidencia de SIRI. Con la expansión del TARV en zonas rurales de África subsahariana, la relevancia del SIRI es cada vez más importante. Hay que entender mejor la epidemiología de las co-infecciones asociadas al VIH en diferentes áreas geográficas para caracterizar de forma más completa el espectro clínico del SIRI. Nuestros resultados describen las características epidemiológicas del SIRI en una zona rural del sur de África, y otras series de casos, pero será necesario el análisis de predictores de SIRI de otras áreas geográficas para tener una mejor comprensión de esta entidad en Africa. De los estudios del segundo, tercero y cuarto estudios se deriva la importancia del SIRI-SK en África meridional y oriental, llamando la atención sobre esta manifestación de SIRI, previamente infrareconocida en el área.Por otra parte, la mortalidad asociada a SIRI-SK fue sorprendentemente alta en África subsahariana, en comparación con la observada en el Reino Unido y en comparación a la mortalidad asociada al SIRI en general. Es probable que en zonas de alta endemicidad para HHV-8, el SIRI-SK sea un factor contribuyente a la mortalidad inicial durante el primer año de TARV. Nuestros resultados nos permiten identificar posibles intervenciones para reducir esta alta mortalidad, como el aumento de la disponibilidad de la quimioterapia sistémica en estos entornos. Los estudios presentados también sugieren que el inicio temprano del TARV podría limitar el impacto de algunas coinfecciones virales sobre la progresión de la infección por VIH a SIDA. Un inicio del TARV con niveles de CD4 más altos también se traduciría en una reducción en la incidencia de SIRI en África.El desarrollo de estrategias nacionales para mejorar el acceso al sistema de salud y por tanto la identificación de las personas necesitadas de TARV, es muy importante. Pero, a pesar de las nuevas directrices de la organización mundial de la salud que recomiendan el inicio de tratamiento con CD4 más altos, la presentación tardía con VIH avanzado es probable que persista como un problema relevante en el África subsahariana, y continuará impulsando las altas tasas de infecciones oportunistas y de SIRI en la zona. Por tanto, la identificación de factores de riesgo para identificar adecuadamente los pacientes con alto riesgo de SIRI antes de inicio del TARV es esencial. En estos estudios hemos identificado predictores fácilmente disponibles que pueden ser evaluadas a nivel ambulatorio y contribuir a comprender mejor la patogénesis de este síndrome. Sin embargo, nuestros resultados sugieren que los predictores pueden variar según el modo de presentación y el patógeno implicado, y serán necesarios otros estudios que identifiquen los factores de riesgo para otras formas específicas de SIRI. La investigación básica en curso nos permitirá ampliar nuestra comprensión de la inmunopatogénesis de la SIRI y puede proporcionar información útil para el diseño de nuevas intervenciones inmunomoduladoras. En la actualidad, no se puede recomendar ninguna intervención farmacológica basada en la evidencia para la prevención de SIRI. En base a nuestros resultados, parece que la quimioterapia sistémica puede tener un papel en la prevención del SIRI-SK. Por otra parte, de nuestros resultados se infiere también la necesidad de la evaluación de otras estrategias como la terapia antiviral para reducir la replicación del HHV-8 y por tanto la carga antigénica previa al inicio del TARV, que podría repercutir en una menor incidencia de SIRI-SK y, por tanto, en una disminución de la mortalidad inicial después del inicio de TARV Africa.
