Resumen de Eficacia del tratamiento preventivo en la aparición y magnitud del dolor neuropático experimental en ratas. Estudio comparativo entre la administración de metadona, morfina y ketamina.
El dolor neuropático tiene una prevalencia elevada, es más severo que otros tipos de dolor crónico y en ocasiones es difícil de tratar. La respuesta al tratamiento farmacológico es impredecible y con frecuencia resulta resistente a los distintos tratamientos empleados ocasionando importantes consecuencias físicas y psicológicas.
Determinados procedimientos quirúrgicos se asocian con la presencia de dolor neuropático persistente, como es el caso de toracotomía, mastectomía o amputación de miembros, entre otros. Los mecanismos causantes son complejos e insuficientemente dilucidados, pero se cree que se inician con la lesión nerviosa quirúrgica y continúan durante el periodo postoperatorio. La activación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) tiene un papel en la amplificación y cronificación del dolor secundario a lesión nerviosa. Los cambios que se asocian con la generación del dolor neuropático postoperatorio tienen lugar a diferentes niveles del sistema nervioso y en ocasiones se pueden manifestar en zonas distantes a la zona lesionada, como el dolor contralateral o dolor en espejo, hecho que pone de manifiesto la complejidad de los mecanismos subyacentes y explica la dificultad de su estudio en clínica.
Se han desarrollado distintos modelos experimentales en animales de laboratorio que reproducen síntomas mesurables característicos del dolor neuropático como son la alodinia (respuesta de dolor ante un estímulo no doloroso) y la hiperalgesia (respuesta de dolor intenso ante un estímulo ligeramente doloroso). La respuesta de estos síntomas a los diversos tratamientos permite tanto aproximarse a la terapéutica como ayudar a dilucidar posibles mecanismos implicados en la generación del dolor neuropático.
Los distintos tratamientos usados en el dolor crónico neuropático tienen una respuesta poco predecible, posiblemente debido a la complejidad de los mecanismos implicados. Los fármacos opioides presentan una respuesta variable. El uso de fármacos con acción antagonista NMDA está limitado por sus efectos indeseables. La asociación de agonismo opioide y antagonismo NMDA se ha demostrado eficaz en dolor crónico establecido. Su uso para prevenir el dolor crónico neuropático postoperatorio no está estudiado suficientemente. El momento de instauración del tratamiento preventivo y su duración idóneas no se han establecido.
Nuestra hipótesis fue que la administración de metadona que combina acción agonista opioide y acción antagonista NMDA, administrada previamente a la lesión y durante 48 horas en el postoperatorio es más eficaz que la administración única de un fármaco opioide o de un fármaco antagonista NMDA en la prevención del dolor crónico neuropático postoperatorio.
Objetivos principales: 1.- Determinar si es posible un efecto preventivo sobre la magnitud y curso de las respuestas neuropáticas generadas en un modelo experimental en ratas.
2.- Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento perioperatorio con morfina (agonista opioide), ketamina (antagonista NMDA) y metadona (agonista opioide y antagonista NMDA) en la prevención de las respuestas neuropáticas secundarias a lesión nerviosa quirúrgica en ratas.
Objetivos secundarios: 1.- Definir el curso evolutivo del momento de aparición y magnitud de la alodinia mecánica y alodinia al frío en el modelo quirúrgico experimental utilizado.
2.- Determinar las dosis seguras preoperatoria de los fármacos a estudio.
3.- Valorar la presencia de signos asociados al dolor neuropático en zonas distantes a la lesión nerviosa, como la pata contralateral a la cirugía.
Material y métodos: Se utilizaron ratas macho adultas Sprague-Dawley y el modelo de lesión nerviosa quirúrgica de L5 y L6 de Kim y Chung. Al final del estudio las ratas fueron sacrificadas mediante sobredosis de halogenados inhalados.
Se evaluaron los signos neuropáticos de alodinia mecánica mediante la aplicación de los filamentos de von Frey de 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 26 g de forma ascendente y los signos de alodinia al frío mediante la aplicación de acetona en la pata operada y en la pata contralateral. Los test se realizaron de forma basal y en distintos días del postoperatorio finalizando el día 21 tras la cirugía. También se evaluó la presencia de signos de bienestar del animal.
Se determinó el curso evolutivo de las respuestas neuropáticas en la pata operada y en la pata contralateral durante 21 días postoperatorios en 23 ratas con lesión sensitiva L5-L6 comparado con 7 ratas control. Se evaluó la acción preventiva de la administración repetida perioperatoria subcutánea de los fármacos a estudio comparado con un grupo control con salino tras haber realizado un estudio previo para determinar la dosis máxima tolerada de los fármacos a estudio. La administración farmacológica se realizó mediante dos dosis preoperatorias separadas entre sí 12 h siendo la segunda dosis una hora antes de la cirugía y dos dosis postoperatorias a las 24 y 48 h. El estudio se realizó mediante doble ciego de manera que la persona que administraba el fármaco, hacía la cirugía y realizaba los test desconocía la sustancia administrada.
Resultados: Las ratas sometidas a lesión nerviosa quirúrgica L5-L6 presentaron alodinia mecánica y alodinia al frío. La alodinia mecánica en la pata operada se puso de manifiesto el primer día postoperatorio mostrando un umbral de respuesta mínimo a la estimulación mecánica en los días 7º y 15º, con respuestas significativamente diferentes respecto al grupo control y respecto al valor basal hasta el final del estudio en el día 21º postoperatorio. La respuesta al test de la alodinia al frío presentó el valor máximo el día 3º, estando presente al final del estudio en el día 21º. En la pata contralateral a la operada destacó la aparición de alodinia siendo de menor intensidad y más tardío en el tiempo significativo para la alodinia mecánica respecto al valor basal y al grupo control a partir del día 10º y para la alodinia al frío a partir del día 21º.
La evaluación de la administración farmacológica perioperatoria se realizó en 67 ratas.
En el grupo tratado con metadona 8 ratas (42%) murieron por depresión respiratoria siendo la mayoría de las muertes tras la primera dosis. En el grupo tratado con morfina 1 rata murió por depresión respiratoria. En el grupo tratado con ketamina todas las ratas presentaron agitación e incoordinación motora autolimitada durante 30-60 min. y una rata fue excluida por lesión accidental quirúrgica. En el grupo control 2 ratas fueron excluidas por lesión accidental quirúrgica.
El análisis estadístico se llevó a cabo con las 55 ratas que completaron el estudio.
La administración de morfina y ketamina no fue eficaz en la prevención de alodinia mecánica y alodinia al frío en la pata operada. La administración de metadona no tuvo efecto sobre la alodinia mecánica y fue eficaz en aliviar la alodinia al frío presentando respuesta similar a la preoperatoria a partir del día 15º postoperatorio. En la pata contralateral la administración de morfina y metadona fue eficaz en disminuir la alodinia al frío.
Conclusiones: - El modelo quirúrgico de ligadura espinal L5 y L6 unilateral (modelo SNL) es válido para reproducir alodinia mecánica y alodinia al frío en ratas durante 21 días postoperatorios y se caracteriza por la presencia de alodinia en la pata operada desde el primer día postoperatorio con un incremento progresivo manifestando valores máximos de respuesta entre los días 7º y 15º postoperatorios en el caso de la alodinia mecánica y el día 3º postoperatorio para la alodinia al frío y continuando presente a los 21 días de la lesión nerviosa.
- Las ratas sometidas a lesión quirúrgica de L5 y L6 presentan signos de alodinia mecánica y al frío en la pata contralateral siendo éstos de menor intensidad y de aparición más tardía respecto a la pata operada. Este hecho obliga a excluir el uso de la pata contralateral como control en subsiguientes estudios y orienta a la extensión de los cambios neuroplásticos tras lesión nerviosa unilateral.
- La administración de metadona, que asocia actividad agonista opioide y actividad antagonista NMDA, resultó eficaz en la prevención de la alodinia al frío en la pata operada en el modelo de lesión nerviosa espinal en ratas. La administración de ketamina y la administración de morfina no presentaron efecto preventivo sobre la alodinia al frío.
- La administración de metadona, de ketamina o de morfina no presentó acción preventiva sobre la alodinia mecánica en el modelo SNL en la pata operada.
- La administración perioperatoria de morfina disminuyó la alodinia al frío en la pata contralateral a la lesión nerviosa. La administración de metadona disminuyó la alodinia mecánica en la pata contralateral a los 21 días de la cirugía.
- La diferencia de respuesta de los signos de alodinia al frío y alodinia mecánica orienta a la existencia de distintos mecanismos neuropáticos implicados en los distintos signos y síntomas neuropáticos.
- La administración de 5 mg/Kg de metadona preoperatoria ocasionó una elevada mortalidad. La alta mortalidad asociada con la administración de metadona en ratas sin dolor cuestiona la seguridad del tratamiento preventivo con opioides antes de que el estímulo doloroso se inicie.
