Integración en la rutina diagnóstica de la clasificación molecular de los tumores gliales

• Autores: Lina Daoud
• Directores de la Tesis: José Fortés Alen (dir. tes.), Federico Rojo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: A. Hernández Laín (presid.), F. Manzarbeitia (secret.), Carmen Moreno García del Real (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Los gliomas difusos son la neoplasia primaria cerebral más frecuente, representan el 32% de todos los tumores cerebrales y del sistema nervioso central el 80% de los gliomas malignos primarios, más de la mitad son glioblastomas cuya supervivencia global a los 5 años no supera el 5%.

    Este trabajo se ha desarrollado con el fin de estudiar los factores pronósticos clínicos, histológicos y moleculares implicados en la evolución de los pacientes con gliomas difusos y demostrar, en concordancia con la última clasificación de la OMS de 2016, la importancia de la inclusión del estudio molecular en la actividad asistencial para establecer un diagnóstico más preciso, además de aportar información sobre el pronóstico y el tratamiento de estos pacientes.

    Se realizó un estudio retrospectivo de un total de 138 muestras de gliomas difusos diagnosticados en nuestro departamento entre los años 1991 y 2014, pertenecientes a 108 pacientes adultos con seguimiento clínico.

    La caracterización molecular se determinó mediante el análisis de la mutación de IDH1, codeleción 1p19q, expresión de p53, pérdida de ATRX, amplificación de EGFR, detección de EGFRvIII, metilación de MGMT e índice de proliferación (Ki67).

    Los resultados confirmaron el valor diagnóstico de la mutación de IDH1 que se asoció los grados II y III (87,5% y 56,3 respectivamente) estando prácticamente ausente en el glioblastoma (4,4%). Igualmente, la codeleción de 1p/19q fue exclusiva de los tumores oligodendrogliales, los cuales en su mayoría también presentaron la mutación del gen IDH1 (89,5%), mientras que la pérdida ATRX y la sobreexpresión de p53 se observaron en los tumores astrocitarios (84,2% y 57,1%).

    Mediante el análisis de supervivencia se demostró el valor pronóstico de la mutación de IDH1 (p<0,001), codeleción 1p19q (p<0,001) y pérdida de ATRX (P=0,009). La amplificación de EGFR supuso un factor de mal pronóstico (p<0,001) y la metilación de MGMT se asoció a una mejor respuesta al tratamiento adyuvante en los pacientes sometidos a cirugía (p<0,001).

    La asociación entre las alteraciones moleculares determinó 3 subgrupos moleculares. Un grupo con mutación de IDH1 y codeleción 1p19q con mejor pronóstico, un grupo con pronóstico intermedio con mutación de IDH1 y pérdida de ATRX y 1p19q intacto y el último grupo con mal pronóstico con IDH1 nativo.

    El análisis de regresión de Cox para definir los riesgos relativos del grado histológico y de la clasificación molecular sugirió una superioridad en esta última para identificar subgrupos de pacientes con pronósticos diferenciales.

    Por último, en el análisis multivariado, la edad, el subtipo molecular y la cirugía se asociaron significativamente a la supervivencia global.

    Los resultados concluyen que un diagnóstico integrado permite un mejor conocimiento de los grupos pronósticos y biológicos de los gliomas difusos favoreciendo una aproximación más personalizada al tratamiento de los pacientes.

  • English

    ABSTRACT Diffuse gliomas are the most common primary brain tumors, they represent 32% of all brain and central nervous system tumors and 81% of all malignant tumors. Of all gliomas, glioblastoma, represents the majority encompassing more than 50 % of all cases, in which 5 year survival rate is less than 5%.

    This study aimed to analyze the clinical, histological and molecular factors associated with outcome of patients with diffuse glioma, and emphasize the role of biomarkers in current clinical practice and therapeutic decision making, consistent with the 2016 WHO classification of central nervous system tumors.

    Paraffin-embedded material of 138 diffuse gliomas from 108 patients was analyzed in this retrospective study. In 30 cases, material from both the first operation and recurrence was investigated. The patients underwent tumor resection or biopsy between 1991 and 2014 at our center.

    Molecular data collected included IDH1 mutation status, 1p/19q chromosome loss, p53 protein expression, loss of ATRX protein expression, EGFR amplification, detection of EGFRvIII, MGMT methylation and proliferative activity (Ki-67).

    IDH1 mutations occurred in high percentage of grade II and III glioma (87,5 and 56,3%) and were rare in glioblastoma (4,4%), 1p/19q codeletion was present in oligodendrogliomas and 89,5% of codeleted tumors were IDH1 mutant, loss of ATRX and overexpression of p53 were found in astrocytomas (84,2% and 57,1%).

    Overall survival was longer in patients with IDH1 mutant (p<0,001), 1p19q codeleted (p<0,001) and ATRX loss tumors (p=0,009). EGFR amplification was associated with lower overall survival (p<0,001) and patients with MGMT methylated tumors had better response to adjuvant treatment following tumor resection (p<0,001).

    On the basis of IDH1 mutation, 1p/19q codeletion, and ATRX expression, we defined 3 different molecular and prognostic groups of gliomas. The group with IDH1 mutant and 1p/19q codeleted exhibited the best prognosis, the second group with IDH1 mutated, loss of ATRX and 1p/19q intact tumors exhibited intermediate prognosis. Finally, the group of tumors characterized by IDH1 wild type, demonstrated the poorest prognosis.

    Cox regression analysis to estimate relative risk for the molecular and the histological classification showed that the molecular subgrouping of diffuse gliomas allows to stratify patients into prognostically distinct groups better than histological classification.

    Finally in multivariate analysis, only age, extent of surgical resection, and molecular subgrouping were independent prognostic factors for overall survival.

    In conclusion, the integrated diagnostic approach allows for much more robust recognition of biologically different subgroups within the spectrum of diffuse gliomas, thereby facilitating tailored treatment for individual patients.