Estudio del efecto de la administración crónica de fármacos agonistas inversos selectivos para la subunidad a5 del receptor GABAa sobre los déficits cognitivos, electrofisiológicos y neuromorfológicos del ratón Ts65Dn, un modelo murino de síndrome de Down

• Autores: Paula Martínez Fernández
• Directores de la Tesis: Carmen Martínez-Cué Pesini (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Cantabria ( España ) en 2014
• Idioma: español
• Número de páginas: 240
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Amor Hurlé González (presid.), Enrike Gutierrez Argandoña (secret.), José Luis Trejo Pérez (voc.)
• Materias:
  • Psicología
    • Psicología experimental
      • Análisis experimental de la conducta
      • Procesos de la memoria
    • Psicofarmacología
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• Resumen
  • español

    El Síndrome de Down (SD) está asociado con alteraciones neurológicas que comprometen la función intelectual. Se ha propuesto el incremento de la inhibición mediada por GABA como un mecanismo subyacente al déficit cognitivo en el ratón Ts65Dn, un modelo de SD. En este trabajo demostramos que la administración crónica de un agonista inverso selectivo para el receptor GABAAa5 a estos ratones rescató sus déficits de memoria y aprendizaje espacial, la plasticidad sináptica, la neurogénesis adulta y la supervivencia celular hipocampal. El fármaco también normalizó la alta densidad de marcadores sinápticos GABAérgicos en la capa molecular del hipocampo del ratón TS. Además, no indujo ansiedad o convulsiones, ni alteró sus capacidades sensorimotoras. Estos datos demuestran que la reducción de la inhibición GABAérgica puede revertir déficits neuromorfológicos y funcionales del ratón TS y apoyan el potencial uso terapéutico de agonistas inversos selectivos para GABAAa5 para tratar la disfunción cognitiva en el SD.

  • English

    Down syndrome (DS) is associated with neurological alterations that lead to impairments in intellectual functioning. Increased GABA-mediated inhibition has been proposed as a mechanism underlying deficient cognition in the Ts65Dn (TS) mouse model of DS. In this study, we show that chronic treatment to these mice with a selective GABAA a5 inverse agonist rescued their deficits in spatial learning and memory, hippocampal synaptic plasticity, adult neurogenesis and cell survival. We also show that this drug normalized the high density of GABAergic synapse markers in the molecular layer of the hippocampus of TS mice. In addition, the treatment supressed the hyperactivity observed in TS mice without inducing anxiety or convulsions or altering their motor abilities. These data demonstrate that reducing GABAergic inhibition can reverse the functional and neuromorphological deficits of TS mice and support the potential therapeutic use of selective GABAA a5 inverse agonist to treat cognitive dysfunction in DS.