Transformaciones, reactividad y síntesis de protopinas

• Autores: Amelia Díaz Morilla
• Directores de la Tesis: Rafael Suau Suárez (dir. tes.), María Valpuesta Fernández (dir. tes.), Gregorio Torres García (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Málaga ( España ) en 2003
• Idioma: español
• ISBN: 846886336X
• Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Castedo Expósito (presid.), Rafael Garcia Segura (secret.), Diego M. Cortes Martínez (voc.), Rodrigo Rico Gómez (voc.), Adrián Mª Angeles Pradera (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: www.sci.uma.es (pdf)
• Resumen

  • Esta tesis se enmarca dentro del campo de los alcaloides isoquinolínicos. La búsqueda de nuevas estructuras, el estudio de reactividad y sintesis, su posible actividad biológica y otros aspectos relacionados con su biosíntesis, son los objetivos generales que en esta línea se quiere alcanzar. Dentro de este contexto, la Tesis se ha centrado en el estudio de los Alcaloides Protopínicos: su Reactividad y Síntesis. Las Protopinas poseen un nitrógeno terciario y un grupo ceto integrado en un anillo de 10 eslabones. De acuerdo con sus centros reactivos, las reacciones de Protopinas pueden transcurrir a través del nitrógeno, a través del carbonilo o debido a la interacción transanular que presentan ambos grupos funcionales, reacciones en las que se involucran los dos. Se estudia la quimio-, regio- y esteroeselectividad de los procesos así como las aplicaciones sintéticas que de ellos derivan. La oxidación quimioselectiva del grupo amino conduce a los N-óxidos cuya pirólisis posterior nos ha permitido acceder a nuevas estructuras en función de dos procesos competitivos: la transposición de Meisenheimer o la eliminacion de Cope. El uso de reactivos de contraataque electrófilosy con marcado carácter oxifilico, nos ha permitido acceder deforma eficiente a berbinas, importantes intermedios en la biosíntesis de otros alcaloides isoquinolínicos. La etapa clave es la ciclación intramolecular favorecida por el ataque incial del reactivo sobre el oxígeno y el proceso global supone varias etapas que transcurren con muy buenos rendimientos. A partir de dihidroprotopinas, obtenidas por reducción de datos para la asignación conformacional y configuracional. El estudio conformacional y los cálculos teóricos a nivel ab initio explican los resultados obtenidos. La síntesis de protopinas se ha abordado mediante apertura de los anillos B/C de las berbinas de acuerdocon el modelo biogenético, y siguiendo dos estrategias sintéticas: Uso de reactivos de contraataque no ha resultado una estrategia sintéticamente útil para la obtención de protopinas. Si bien la reacción se inicia por el nitrógeno de la berbina para dar una sal incial más o menos estable, está evoluciona hacia la apertura por otras posiciones más reactivas para dar secoberbinas. Las C-secoberbinas son de utilidad en la síntesis de otros alcaloides isoquinolínicos como rhoeadinas o ftalidoisoquinolinas. La eliminación de Hofmann en sales de N-metilberbinas y posterior funcionalización del C-14 vía hidroboración-oxidación ha resultado ser una alternativa sintética muy útil en la síntesis de protopinas. Se han optimizado las condiciones experimentales que permiten el control de la regioselectividad en la eliminación y se ha comprobado que el proceso de hidroboración de la dibenzoazecina transcurre de forma totalmente regioselectiva debio a la particular estructura del boranil derivado intermedio. En las sales de N-bencilberbinas la transposición de Stevens compite con los procesos de B-eliminación. La elección de las condiciones de reacción nos ha permitido controlar ambos procesos. En la ruta hacia protopinas se aíslan y caracterizan de Stevens sobre estas sales constituyen un método sintético muy útil para la obtención de 8-bencilberbinas, de forma totalmente estereoespecífica ya que la estereoquímica del proceso viene controlada por la de la sal de partida.