Resumen de Antagonistas de los receptores glutamatérgicos NMDA en el tratamiento del dolor crónico

F. Neira, Josefa Luisa Ortega García

• español

  Los receptores NMDA están asociados con los procesos de aprendizaje y memoria, el desarrollo y la plasticidad neural, así como con los estados de dolor agudo y crónico. Intervienen en el inicio y mantenimiento de la sensibilización central asociada a daño o inflamación de los tejidos periféricos. El glutamato es el principal aminoácido excitatorio del SNC, puede participar en los procesos de transmisión nociceptiva a nivel espinal, siendo el principal responsable de la transmisión sináptica rápida. La acción del glutamato en las vías del dolor está mediada en su mayor parte a través de receptores ionotrópicos (AMPA, NMDA y kaínicos). La activación de los receptores NMDA juega un papel importante en la neurotransmisión excitatoria y la plasticidad sináptica del SNC. El glutamato o sus agonistas (NMDA, AMPA o ácido kaínico) están involucrados en los procesos de generación y mantenimiento de los estados de hiperalgesia (respuesta exacerbada al estímulo nocivo) y alodinia (disminución del umbral doloroso). Se analiza la eficacia clínica de los antagonistas de los receptores NMDA (ketamina, memantina, amantadina, dextrometorfano y metadona). Entre sus posibles indicaciones se encuentran: dolor neuropático oncológico, neuralgia postherpética, traumatismo crónico, amputación, lesión de la médula espinal, dolor de origen central secundario a accidente cerebrovascular, dolor de miembro fantasma, síndrome de piernas inquietas, dolor crónico orofacial, fibromialgia y cirugía, entre otros. La efectividad de la ketamina por vía oral y parenteral ha sido estudiada en el dolor disestésico central, el dolor neuropático en el síndrome de cola de caballo traumático, la alodinia y la hiperalgesia. El dextrometorfano es un antitusígeno no opioide y un bloqueante no competitivo de los receptores NMDA. Entre sus indicaciones se encuentra el tratamiento de la neuropatía diabética. La metadona se une fundamentalmente a los receptores opioides mu, pero además es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA. La utilización de la metadona permite mejorar el control del dolor al disminuir el desarrollo de tolerancia a los opioides. La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA. Disminuye la facilitación intracortical y aumenta la inhibición intracortical. Experimentalmente ha demostrado características antinociceptivas en la fase secundaria a la inflamación inducida por la prueba de la formalina. Disminuye la hiperalgesia térmica y mecánica. Los antagonistas de los receptores NMDA, abren un nuevo horizonte en el tratamiento del dolor neuropático. Son fármacos que habitualmente requieren la asociación de otros analgésicos, normalmente actúan como coadyuvantes. Los resultados dispares de los diferentes antagonistas sobre una misma indicación, no hacen sino confirmar la complejidad de su mecanismo de acción, que no se limita a antagonizar los receptores NMDA, sino que va mucho más allá.

• English

  NMDA receptors are associated to learning and memory processes, development and neural plasticity, as well as acute and chronic pain conditions. They are involved in the outset and maintenance of central sensitization associated to damage or inflammation of peripheral tissues. Glutamate is the main amino acid that stimulates the CNS, can be involved in nociceptive transmission processes at the spine level and is the main responsible for the fast synaptic transmission. The action of glutamate in the pain routes is mostly mediated by ionotropic receptors (AMPA, NMDA and kainic). The activation of NMDA receptors plays a major role in the excitatory neurotransmission and the synaptic plasticity of the CNS. Glutamate and its agonists (NMDA, AMPA or kainic acid) are involved in the generation and maintenance of hyperalgesia conditions (exacerbated response to noxious stimulus) and alodynia (decrease of pain threshold). The clinical effectiveness of NMDA receptor antagonists (ketamine, memantine, amantadine, dextromethorphan, methadone) is analyzed. Their potential indications include: cancer-related neuropathic pain; postherpetic neuralgia, chronic traumatism; amputation; spine injury; centrally-originated pain secondary to cerebrovascular accident, phantom limb pain; restless legs syndrome, orofacial chronic pain; fibromyalgia and surgery, among others. The effectiveness of ketamine when orally or parenterally administered has been studied in central dysesthesic pain, neuropathic pain in the traumatic cauda equina syndrome, alodynia and hyperalgesia. Dextromethorphan is a non-opiate antitussive and a non-competitive blocker of NMDA receptors. One of its indications is the management of diabetic neuropathy. Methadone binds mainly to opiate receptors mu, but it is also a non-competitive antagonist of NMDA receptors. The use of methadone improves the management of pain since it reduces the development of tolerance to opiates. Memantine is a non-competitive antagonist of NMDA receptors. It reduces the intracortical activation and increases the intracortical inhibition. Experimentally, it has shown antinociceptive effects during the phase secondary to the inflammation induced by the formaline test. It reduces the thermal and mechanical hyperalgesia. NMDA receptor antagonists open new perspectives for the management of neuropathic pain. These drugs are frequently combined with other analgesics, generally acting as coadjuvants. The disparate results obtained with different antagonists used for the same indication confirm the complexity of their mechanism of action, which is not limited to antagonism of NMDA receptors, but it goes much more beyond that.