Aspectos sobre las funciones del óxido nítrico como mensajero celular en el sistema nervioso central

• Autores: Miguel Condés Lara, Esther Talavera Cuevas, Guadalupe Martínez Lorenzana
• Localización: Salud mental, ISSN 0185-3325, Vol. 26, Nº. 2, 2003, págs. 42-50
• Idioma: español
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    El descubrimiento del óxido nítrico (ON) en la década pasada abrió un campo de investigación muy importante, que aporta nuevos conocimientos sobre los mecanismos de comunicación y regulación que se llevan a cabo en diferentes tipos celulares de animales y plantas. En el organismo humano se sabe que participa en el funcionamiento de casi todos los sistemas, como el cardiovascular, nervioso, reproductivo y respiratorio, por lo que los cambios en su síntesis producen modificaciones patológicas tan variadas como hipertensión, disfunción eréctil, complicaciones vasculares en la diabetes mellitus, asma y neurodegeneración.

    En el sistema nervioso, el óxido nítrico actúa como mensajero celular y, junto con el monóxido de carbono, forma la familia de los neurotransmisores gaseosos. Se considera un neurotransmisor atípico ya que no se encuentra almacenado en vesículas sinápticas, y una vez sintetizado se difunde a través de la membrana donde actúa en sus diferentes moléculas blanco en un radio de 10 a 400 micras, sin tener una molécula receptora específica. Una de sus moléculas blanco más conocida es la guanilato ciclasa, a la cual activa para producir el GMP cíclico necesario para relajar los vasos sanguíneos.

    Otra de sus características es la de ser un radical libre, debido a que tiene en su molécula un electrón no apareado, por lo que es altamente reactivo con diferentes moléculas como los radicales superóxido, las hemoproteínas, los grupos tiol y amino, así como con el oxígeno, y consecuentemente participa en diferentes mecanismos de señalización al regular la actividad de varias proteínas y la expresión de genes. Además puede ser liberado tanto de las terminales nerviosas como de los axones y el soma neuronal.

    En todos los tipos celulares de animales y plantas en que se ha detectado el ON, su precursor es el aminoácido L-arginina, a partir del cual se forman la L-Citrulina y el óxido nítrico. Esta reacción la lleva a cabo una familia de isoenzimas, las óxido nítrico sintetasas, las cuales fueron denominadas según el sitio del que fueron aisladas y clonadas: endotelial, neuronal e inducible. Si bien estas enzimas tienen características moleculares similares, su actividad de síntesis depende de la cantidad de ON que necesiten producir en el tejido del órgano donde se localicen, de su interacción con otras moléculas y de la función del ON en ese tejido.

    En las neuronas, la síntesis de óxido nítrico es producida por la liberación de ácido glutámico que, al unirse a sus receptores NMDA y/o metabotrópicos, activa la entrada de Ca++ . Este, a su vez, actúa sobre la calmodulina que se une a la sintetasa del óxido nítrico, la cual oxida a su sustrato, el aminoácido arginina, y produce óxido nítrico y su coproducto de reacción, la citrulina. Este mecanismo de síntesis en la postsinapsis y de acción en la presinapsis -para producir la liberación de ácido glutámico y formar un circuito de retroalimentació-, hizo que se propusiera a esta molécula como una de las responsables de la potenciación de larga duración, que es uno de los mecanismos de plasticidad neuronal asociado con los procesos de memoria de larga duración.

    Como radical libre, el óxido nítrico produce al reaccionar efectos directos o indirectos; los primeros se relacionan con procesos asociados con mecanismos de señalización celular que se presentan en condiciones normales, como es el caso de la activación de la guanilato ciclasa para producir GMP cíclico. Por otro lado, el efecto indirecto consiste en la reacción del ON con moléculas que tienen actividad per se, como los radicales superóxido (O2-), que al reaccionar con ON originan los peroxinitritos (ONOO-), y que en concentraciones altas producen estrés oxidativo, daño celular y muerte.

    Estos efectos del óxido nítrico se correlacionan con sus enzimas de síntesis, ya que la SON endotelial y la neuronal produce nanomolas de ON, mientras que la SON inducible sintetiza micromolas de este compuesto.

    Cuando se produce algún tipo de lesión cerebral o infección, se sintetizan diferentes moléculas asociadas con los procesos inflamatorios, como las citocinas. Se sabe que éstas inducen la expresión de la SONi que sintetiza altas concentraciones de ON por periodos largos. Las infecciones producidas por el virus de la hepatitis, la coriomeningitis y el VIH activan la expresión de SONi en astrocitos. Asimismo, se ha detectado la expresión en glía de dicha enzima en Parkinson y Alzheimer, así como en casos de isquemia cerebral. Sin embargo, no se conoce bien el efecto del óxido nítrico como agente neurodegenerativo o protector del sistema nervioso. Si bien las concentraciones altas de esta molécula pueden tener efectos indirectos y participar en el estrés oxidativo, existen reportes que muestran que su papel puede estar asociado con la neuroprotección.

    El conocimiento de la vía de síntesis del ON y la facilidad de contar con diferentes moléculas inhibidoras o donadoras de ON, así como los estudios realizados en ratones que carecen -por manipulaciones genética- de alguna de las sintetasas, han aportado gran cantidad de información sobre la función de este mensajero celular en los diferentes sistemas donde se encuentra. Sin embargo, todavía resta esclarecer sus efectos reales en las diferentes patologías con que se asocia en el sistema nervioso. Será necesario, también, contar con inhibidores específicos para cada una de las sintetasas.

    El objetivo de este artículo es revisar diferentes aspectos rela cionados con la función celular del óxido nítrico en el sistema nervioso central. Se hará especial énfasis en su participación como mensajero celular atípico, en la neurotransmisión, así como en la regulación de su síntesis por las tres diferentes sintetasas. Otro aspecto que se tratará son los efectos que tiene como radical libre, así como la regulación que ejerce sobre la liberación de otros neurotransmisores y su interacción con proteínas blanco. Además, se describirá brevemente su acción en enfermedades neurodegenerativas.

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    The discovery of nitric oxide (NO) in the last decade opened a new and important research field that has provided new insights on communication and regulation mechanisms taking place in different cellular populations, including animals and plants. In humans, this molecule participates in the physiology of almost all bodily systems such as cardiovascular, nervous, respiratory, and reproductive tracts. This means that alterations in its synthesis originate various pathological modifications, including hypertension, impotence, vascular complications, diabetes, asthma, and neurodegeneration. In the nervous system, nitric oxide acts as a cellular messenger, and together with carbon monoxide forms the gaseous neurotransmitter family. It is considered an atypical neurotransmitter since it is not stored in synaptic vesicles. Once synthetized, it diffuses through the cellular membrane reaching different target molecules within a 40-100 µm radius, lacking a specific receptor molecule. One of its best known target molecules is guanylate cyclase, which is activated to produce the necessary cyclic GMP to relax blood vessels. Among its properties is that of being a free radical, which means that it has an unpaired electron, making it highly reactive with other molecules such as the radicals superoxide, hemeproteins, thiol and amino groups, as well as oxygen. Thus, NO participates in various signaling mechanisms regulating the activity of several proteins and gene expression. Besides, NO can be released from nervous terminals, axons, and neuronal cell bodies. In all cellular types of animal and plants where NO has been detected, it has been found that its precursor is the aminoacid Larginine, and its by-product is L-citrulline. The synthesis reaction takes place thanks to a family of isoenzymes known as nitric oxide synthases (NOS). These were named, depending on their isolation and cloning site, as endothelial, neuronal, and inducible. Although these enzymes have similar molecular characteristics, the synthetic activity of each one of them depends on various factors such as the NO amount produced on the tissue of the organ where the enzyme was found, the interaction with other molecules, and the role of NO in that tissue. In neurons, NO synthesis is produced by a glutamic acid release that binds to NMDA receptors and/or metabotropic molecules activating Ca++ entrance into the cell, where this ion acts upon calmodulin molecules, which in turn bind to NO synthase oxidating its substrate, arginine, and producing both NO and the by-product citrulline. This post-synaptic synthetic mechanism and its presynaptic action producing the release of glutamic acid form a feedback loop that originated the hypothesis stating that NO is one of the molecules responsible for long term potentiation, one of memory storing mechanisms. In its role as a free radical, NO produces direct and indirect effects upon reacting. The former are related to processes associated with cellular signaling mechanisms present in normal conditions such as guanylate cyclase activation to produce cGMP. On the other hand, indirect NO effects occur when this compound reacts with other molecules having activity per se, such as superoxide radicals (O2), which upon reaction originate peroxynitrite (ONOO-) capable of producing oxidative stress, cellular damage, and even death, when found in high concentrations. These NO effects are related to nitric oxide synthases, since endothelial and neuronal NOS produce NO in nanomolar concentrations, while inducible NOS synthesizes micromolar concentrations of this compound. When a cerebral lesion or an infection is present, different molecules associated with inflammmatory processes are synthetized, such as cytokines, that are known to induce iNOS expression. This synthase is capable of originating high NO concentrations for long periods. Infections produced by hepatitis virus, choriomeningitis and AIDS virus activate iNOS expression in astrocytes. Similarly, this enzyme has been detected in glia in diseases such as Parkinson and Alzheimer, as well as in cerebral ischemia. However, it is not known whether NO could be a neurodegenerative agent or a protector of the nervous system, for although high NO concentrations originate indirect effects participating in oxidative stress, there is evidence showing that this molecule could be associated with neuroprotection. Understanding of the NO synthetic pathway and the availability of different NO inhibitory or donating molecules, as well as studies carried out in mice lacking one of the NO synthases due to genetic manipulations, have provided information on the physiology of this cellular messenger on different bodily systems. Nevertheless, its effects on various nervous pathologies in which NO is associated have yet to be clarified. It is also necessary to have specific synthase inhibitors for each of the enzymes. The aim of this paper is to review different aspects related to NO cellular physiology in the nervous system. Special emphasis will be drawn to its participation as an atypical cellular messenger, as well as regulation of NO synthesis by the three different synthases. In addition, NO effects as a free radical, NO regulation on neurotransmitter release, and the interaction of this molecule with target proteins will be discussed. Finally, its role in neurodegenerative diseases will be briefly addressed