Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 : diagnóstico genético y estudio clínico

Abstract

El concepto de neoplasia endocrina múltiple (MEN) engloba una serie de síndromes caracterizados por tener un origen genético y por la presentación en un mismo sujeto de afectación de una o más glándulas endocrinas por procesos tumorales. Estos procesos tumorales, se pueden encontrar en diferentes fases de evolución (hiperplasia pretumoral, carcinoma y metástasis). Dentro de los síndromes MEN se engloban dos grandes grupos denominados MEN tipo 1 y MEN tipo 2 (subdividido en 2A y 2B). El síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1) es una enfermedad hereditaria, autosómica dominante, con una penetrancia casi completa. Se caracterizada por la aparición de hiperfunción o hiperplasia de 2 o más glándulas endocrinas; afectando principalmente las paratiroides (80-90%), duodeno-páncreas (40-85%), hipófisis (30-65%) y menos frecuentemente a suprarrenales y tiroides. En 1997 Chandrasekhrappa describió la mutación del gen MEN1 como responsable de este síndrome. El gen MEN 1 es un gen supresor localizado en el cromosoma 11q13, a partir del cual se sintetiza la proteína MENIN, proteína nuclear compuesta por 610 aminoácidos y reguladora de la trascripción. La descripción de las mutaciones del gen MEN 1 ha permitido realizar el análisis genético en los familiares de pacientes con MEN 1. El resultado de este análisis permite emitir un diagnóstico del estado de portador o en su defecto de no portador, evitando en estos pacientes realizar pruebas innecesarias y de alto coste económico. La búsqueda de mutaciones es un proceso largo y costoso que precisa definir los criterios de selección en los pacientes de riesgo para rentabilizar las técnicas de análisis genético. Esto nos hace plantearnos cuando se ha de indicar el estudio del síndrome MEN 1, es decir, cuales van a ser los criterios de selección para realizar el estudio genético. Desde que fue descrito el gen MEN 1 se han identificado más de 300 mutaciones, no encontrando hasta la fecha relación clara entre los diferentes fenotipos y genotipos. Además de la detección de la mutación, actualmente se están estudiando posibles factores (genes modificadores) que expliquen la presencia de diferentes mutaciones en familias con características clínicas similares, o por qué aparecen manifestaciones muy diferentes en sujetos de una misma familia. La clínica del síndrome MEN 1 suele ser variable de unos sujetos a otros, tanto en el número de órganos afectos, como en la cronología del inicio de las diferentes patologías y la forma de presentación de la enfermedad; ello hace que el diagnóstico basado en la clínica suela ser difícil y generalmente tardío. Aunque inicialmente la sintomatología es leve y la afectación glandular se presenta como hiperplasia, si dejamos evolucionar la enfermedad sin tratamiento hasta el 48% de los pacientes con MEN 1 pueden fallecer por causas secundarias a la enfermedad, de ahí la importancia de un diagnóstico precoz. Los objetivos de este estudio son: 1. Establecer los criterios de selección de pacientes a los cuales se les va a realizar el estudio genético para el diagnóstico de MEN 1, de manera que la búsqueda de mutaciones en línea germinal sea rentable. 2. Determinar las mutaciones del gen MEN 1 en las familias de la Comunidad Autónoma de Murcia y realizar el screening genético a los sujetos pertenecientes a dichas familias, con el fin de definir los sujetos portadores y no portadores. 3. Estudio mediante microsatélites del posible origen común de las familias que presentan la misma mutación. 4. Estudio clínico de los pacientes portadores de la mutación, con el fin de realizar un diagnóstico precoz de las diferentes patologías del MEN 1. 5. Verificar si existe relación entre genotipo y fenotipo. Estudiar la posible relación entre la mutación genética, la edad de presentación y el pronóstico de cada tumor. Siguiendo los criterios indicados en "Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and Type 2" se realizó el estudio genético de despistaje a los sujetos que cumplían algunos de los siguientes criterios (casos indice): " Cualquier sujeto que cumpla la definición de MEN 1 (esporádico o familiar). " Pacientes de cualquier edad con dos o más tumores asociados a MEN1. " Pacientes de cualquier edad con gastrinoma. " Pacientes con tumores pancreáticos endocrinos múltiples, independientemente de la edad. " Pacientes con hiperparatiroidismo recurrente. " Pacientes con tumores paratiroideos múltiples diagnosticados antes de los 30 años. " Paciente con hiperparatiroidismo primario familiar aislado Una vez realizado el estudio genético y detectado los portadores, se procede al estudio de las familias de estos últimos. Se realiza el estudio genético de los familiares de riesgo detectando portadores y no portadores. A los sujetos portadores de la mutación se les realiza un estudio clínico con el fin de detectar las patologías del MEN 1. Conocido el estudio genético y clínico buscamos la posible existencia de relación genotipo-fenotipo. A todos los sujetos considerados como casos índice, 36, se les ha realizado el screening genético con el fin de detectar mutaciones en el gen menin. Tras realizar el estudio del ADN, se han detectado alteraciones del gen menin en 16 sujetos (44.4%). Veinte casos no presentaron mutación del gen MEN 1, por lo tanto se han considerado casos esporádicos de la patología que presentaban. El resumen del estudio genético se puede observar en la figura 1 Tras definir las mutaciones en los 15 casos índices, se ha procedido a la realización del estudio genético a los 130 sujetos de riesgo, detectando 67 (51.54%) portadores y 63 (48.46%) no portadores. La edad media de estos fue 35.5 años (rango 6-70) y 22.8 años (rango: 10-40), respectivamente. Posteriormente tras realizar el estudio clínico, dividimos los portadores en pacientes sin patología y con patología, siendo 18 (22.2%) y 63 (77.8%), respectivamente. La edad media de ambos grupos fue de 23.3 años (rango: 6-56) y 38.5 años (rango: 16-70). En el grupo de pacientes con patología, la afectación glandular encontrada tras realizar el estudio clínico ha seguido la siguiente distribución: - Hiperparatiroidismo 57 sujetos (70.4 %) - Tumores hipofisarios 22 sujetos (27.5 %) - Tumores pancreáticos 18 sujetos (22.5 %) - Tumores suprarrenales 4 sujetos (4.9 %) - Patología tiroidea 4 sujetos (5.2 %) - Carcinoide bronquial 1 sujeto (1.3 %) Cada una de las patologías son ampliamente estudiadas en la tesis doctoral. Tras completar los diferentes apartados de la tesis (estudio genético, estudio clínico, descripción de fenotipos, relación genotipo fenotipo...), con los datos obtenidos llegamos a las siguientes conclusiones: 1. En nuestra experiencia el criterio clínico con mayor rentabilidad para la realización del estudio genético para el diagnóstico de MEN 1 es paciente que cumplen criterios de MEN 1; es decir sujeto con dos o más tumores relacionados con el síndrome MEN 1 (paratiroides, hipófisis y páncreas) o sujeto con dos neoplasias de las anteriores y un familiar de primer grado con uno o más neoplasias. 2. Se han detectado en la Comunidad de Murcia, siete mutaciones distintas localizadas en el gen menin y responsables del síndrome en los sujetos portadores. A partir de los 15 sujetos índices se han detectado 67 portadores y 63 no portadores. 3. Tras el estudio de los microsatélites D11S956, PYGM.CA, D11S4113 se ha demostrado el origen común de las nueve familias con la mutación 1650delC-ter558 exon 10. 4. No encontramos asociación genotipo-fenotipo evidente. En nuestra muestra encontramos relación entre la mutación 1650insC exon 10 y la aparición de HPT asociado a carcinoide bronquial, relación descrita en algunos trabajos. 5. No encontramos relación entre la mutación del gen MEN 1 y la presentación y evolución de las diferentes patologías