Eficacia terapéutica de diferentes regímenes de administración de la anfotericina B liposomal en un modelo animal experimental de aspergilosis pulmonar invasora

• Autores: María Teresa Martín Gómez
• Directores de la Tesis: Joan Gavaldà Santapau (dir. tes.), Albert Pahissa (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2007
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Guillem Prats Pastor (presid.), Carlos Pigrau Serrallach (secret.), M. Asunción Moreno Camacho (voc.), María del Carmen Cabellos Mínguez (voc.), Ana María Planes i Reig (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DDD
• Resumen

  • A pesar de los avances producidos en los últimos años, las pautas actualmente recomendadas para el tratamiento de la aspergilosis pulmonar invasora siguen presentando tasas de éxito inferiores a lo deseable, remarcando la necesidad de nuevos tratamientos más eficaces. A la espera de nuevos fármacos más activos, una posible estrategia para aumentar la eficacia el la basada en el diseño de nuevas pautas de administración de los antifúngicos actualmente disponibles. La anfotericina B liposomal es una de las formulaciones de anfotericina con menor tasa de efcetos adversos, lo que permite aumentar su margen terapéutico. En este trabajo se estudió la eficacia de nuevas pautas de administración de anfotericina B liposomal destinadas a aumentar su concentración en el foco primario de la infección, el pulmón, utilizando un modelo animal de aspergilosis pulmonar invasora desarrollado en ratas inmunosuprimidas con corticoesteroides. Se utilizaron como criterios de evaluación la supervivencia, el peso del bloque pulmonar (marcador indirecto de daño tisular) y la carga fúngica medida a través de la cuantificación de quitina y el recuento de unidades formadoras de colonias.En primer lugar se evaluaron las diferencias entre la eficacia terapéutica de la anfotericina B deoxicolato (d-AmB) 1 mg/kg/d i.v. y dosis escaladas de anfotericina B liposomal (L-AmB) 3, 5 o 10 mg/kg/d i.v. Todos los tratamientos mejoraron significativamente la supervivencia comparados con el control no tratado; sólo los animales tratados con las dosis más altas de L-AmB presentaron además reducciones significativas del peso del bloque pulmonar o de la carga fúngica pulmonar comparado con control, d-AmB o L-AmB 3 mg/kg/d.En un segundo estudio se evaluó la eficacia de la estategia basada en la administración intravenosa de dosis de carga elevadas (10 mg/kg/d durante 3 o 4 días) discontinuadas o seguidas de dosis de mantenimiento de 3 mg/kg/d. Las estrategias basadas en la administración de dosis de carga resultaron en una mejora significativa de la supervivencia comparado con el grupo control. El peso del bloque pulmonar fue significativamente inferior en los grupos que recibieron dosis de carga discontinuada comparado con control o, además, con d-AmB en el caso de los que recibieron tratamiento continuado. Se observó una tendencia a la reducción de la carga fúngica en los grupos que recibieron dosis de carga aunque sólo alcanzó significación estadística con respecto a control en todos los parámetros estudiados el grupo que recibió la dosis de carga más prolongada seguida de dosis de mantenimiento.En un tercer estudio se evaluó la eficacia de la administración nebulizada de d-AmB y L-AmB y de la coadministración de L-AmB por vía nebulizada e intravenosa. La administración nebulizada prolongó significativamente la supervivencia de los animales comparado con el grupo control; la nebulización de L-AmB además mejoró la supervivencia comparada con la administración i.v. de d-AmB. Todos los grupos que recibieron nebulización redujeron el peso del bloque pulmonar y la carga fúngica respecto al grupo control o d-AmB i.v. Esta reducción fue significativa en el caso del peso pulmonar. La cuantificación de quitina, sin embargo sólo fue significativamente inferior a control o d-AmB i.v. en los animales que recibieron L-AmB nebulizada; el recuento de colonias aunque fue mas bajo en los que recibieron nebulizado, no llegó a alcanzar significación estadística.Del conjunto de este trabajo se extraen las siguientes conclusiones: (1) el modelo animal de aspergilosis pulmonar invasora (API) en ratas inmunosuprimidas con esteroides es útil en los estudios de eficacia antifúngica (2) Existe una relación dosis-eficacia en el caso de anfotericina B liposomal (3) La estrategia basada en la administrtación de dosis de carga es válida en el tratamiento de la API aunque de este trabajo no se puede inferir la duración del tratamiento inicial con dosis de carga (4) La administración de anfotericina B nebulizada, en particular de la formulación liposomal, puede ser útil en el tratamiento de la API (5) la coadministración de L-AmB i.v. y nebulizada parece una aproximación prudente al tratamiento de la API por la dificultad existente para descartar la diseminación extrapulmonar en humanos.