Resumen de Estudio de la prevalencia de mutaciones en línea germinal (síndrome de Birt-Hogg-Dubé) y somáticas del gen FLCN en pacientes con fibrofoliculomas o tricodiscomas cutáneos y/o neumotórax recidivantes y/o bilaterales.
Antecedentes y objetivos: En 1977, tres doctores canadienses, Birt y cols., describieron en una serie de pacientes la presencia de múltiples lesiones papulosas, del color de la piel, de aspecto cupuliforme, localizadas en la cara, cuello y tronco, en asociación con lesiones pediculadas en axilas y párpados superiores que correspondían histológicamente a fibrofoliculomas, tricodiscomas y fibromas blandos. Esta asociación se definió como síndrome Birt-Hogg-Dubé. La alteración del gen FLCN produce a nivel cutáneo lesiones hamartomatosas a modo de fibrofoliculomas y/o tricodiscomas, principalmente. Actualmente, se venía aceptando que la inactivación de un único alelo era suficiente para el desarrollo tanto de los hamartomas cutáneos como de las lesiones pulmonares. Sin embargo, la patogénesis implicada en su desarrollo podría ser más compleja de lo que se venía pensando hasta ahora. Así, la formación de estas lesiones podría ser consecuencia de una inactivación bialélica que conllevaría la alteración de la vía mTOR, de forma similar a la situación en los tumores renales. Los objetivos de nuestro trabajo fueron detectar la presencia de mutaciones o deleciones en línea germinal, así como la metilación del gen FLCN en los pacientes con fibrofoliculomas o tricodiscomas, neumotórax recidivantes y/o bilaterales y sus familiares de primer grado. Además, se estudiaron las mutaciones somáticas del gen FLCN y la expresión tisular de foliculina en muestras tumorales cutáneas y pulmonares de estos pacientes. Métodos: Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo clínico, histopatológico, inmunohistoquímico y genético de los pacientes con fibrofoliculomas o tricodiscomas y/o neumotórax recidivantes o bilaterales diagnosticados en nuestro hospital entre los años 1995-2012. Se estudiaron diversas variables clínicas (sexo, edad, antecedentes familiares, tipo, localización y número de lesiones cutáneas, presencia de neumotórax y/o quistes pulmonares, presencia de carcinoma renal, asociación a otros tumores), histológicas, inmunohistoquímicos (inmunotinción con foliculina) y genéticos (mutaciones germinales y somáticas del gen FLCN en muestras de sangre y muestras tisulares y metilación del gen FLCN). Resultados: Se recogió un total de 39 pacientes. Presentaron lesiones cutáneas el 71,8% de los pacientes recogidos, con una media en el número de lesiones de 17,68. En los pacientes diagnosticados de SBHD, se encontraron lesiones hamartomatosas características en el 79% de los casos, estando ausentes en el 21%. Las lesiones se localizaron con mayor frecuencia en axilas, área facial y el cuello, en el 32,76%, 17,24%, 17,24%, respectivamente. Se encontró neumotórax en el 38,5% de los pacientes recogidos. El 73,3% de pacientes presentó neumotórax de repetición, con un número medio de episodios de 2.4, una edad media de presentación de 43,27 años y afectación del pulmón izquierdo en el 46,7%. En cuanto a los quistes pulmonares, se encontraron presentes en el 41% de los casos, con una localización preferentemente bilateral (33,33%). Presentaron afectación renal el 38,46% de los pacientes recogidos. De ellos, se encontraron quistes renales en el 53,3% de los casos, localizándose de manera bilateral en el 50% de ellos. En cuanto al estudio inmunohistoquímico, en las lesiones cutáneas y pulmonares la inmunotinción fue nuclear pura o mayoritariamente nuclear. Encontramos la presencia de mutaciones en línea germinal en el gen FLCN en el 73,7% de los pacientes diagnosticados de síndrome Birt-Hogg-Dubé, siendo la mutación c.1286insC, en el exón 11, la más frecuente. En cuanto a las mutaciones somáticas, las variantes se presentaron con mayor frecuencia en el exón 14, seguido del exón 5 y 6 en un 23, 19 y 19%, respectivamente. De los pacientes con diagnóstico SBHD, el 75% de ellos presentaban mutaciones somáticas en alguna de sus biopsias y el 66,7% en todas ellas. No detectamos metilación del gen FLCN. En cuanto a la inactivación bialélica, se encontró su presencia en el 41,7% de los pacientes estudiados. En las lesiones cutáneas, la inactivación bialélica estuvo presente en el 41,7% de los pacientes incluidos y en 33,33% de las muestras. En las lesiones pulmonares, en un tercio de los pacientes se encontró inactivación bialélica. Conclusiones: En un importante de pacientes con el SBHD las lesiones cutáneas hamartomatosas típicas pueden estar ausentes. En las lesiones cutáneas y pulmonares, a diferencia de los tumores renales, no existe pérdida de inmunotinción citoplasmática para la foliculina, predominando la inmunotinción nuclear, y particularmente nucleolar. Por otro lado, y en contraposición a la hipótesis actualmente aceptada de la haploinsuficiencia como único mecanismo patogénico para el desarrollo de las lesiones cutáneas y pulmonares en el SBHD, nuestros resultados indicarían que la inactivación bialélica, por mecanismos distintos de la metilación, y con presencia de deleción alélica, es un fenómeno frecuente en las lesiones cutáneas y, en menor medida, las pulmonares, y podría por tanto representar un mecanismo patogénico análogo al aceptado para los tumores renales de este síndrome.
