Resumen de Estado del retrasplante hepatico electivo en España: Estudio multicentrico
¿Estudio del retrasplante hepático electivo en España¿.
Introducción: El retrasplante urgente, aquel que tienen lugar en la primera semana tras el primer trasplante, ocurre generalmente por fallo primario o por complicaciones vasculares no susceptibles de otro tratamiento, estos pacientes son por lo general incluidos en lista como Urgencia 0 nacional , por lo que reciben un nuevo hígado con carácter urgente con una media de 48 horas. Sin embargo las causas que motivan el retrasplante electivo son distintas a las del retrasplante urgente, siendo la recidiva de la enfermedad de base o el rechazo crónico las más frecuentes recogidas en la literatura, estos pacientes no son incluidos en lista nacional de urgencia 0 por lo que reciben el injerto según la prioridad de cada lista de espera de cada grupo de trasplante.
Si tenemos en cuenta que la supervivencia de los pacientes retrasplantados es peor que la de los pacientes que reciben un primer trasplante y que el retrasplante en sí, es un factor de riesgo para la supervivencia del paciente con la consiguiente perdida del nuevo injerto, cuando cada vez se necesitan más donantes, no es de extrañar que se haya intentado por numerosos grupos de trabajo establecer escores de riesgo, con la aparición de múltiples modelos con más o menos dificultad matemática y en los que se incluyen como variables principales bioquímicas los niveles de creatinina, de Br Total o INR, por otro lado, las variables dependientes del receptor o donante como la edad, incluso el tiempo de isquemia y el carácter urgente o electivo del retrasplante.
Realizamos un estudio multicéntrico nacional con los retrasplantes electivos de los últimos años para determinar cual es la supervivencia real en España, cuales son las causas que los motivan y poder establecer los factores que influyen en la mortalidad de los mismos.
Material y método: Se ha realizado el análisis retrospectivo de 224 pacientes adultos retrasplantados de forma electiva, con donante cadáver en 12 centros nacionales entre 2000 y 2010. Se ha realizado una base de datos con variables del donante y receptor , se han analizado los pacientes según el índice de Rosen y según el MELD en el momento del retrasplante. Hemos analizado los pacientes en 2 grupos : 100 VHC + vs. 116 VHC - y se ha realizado un estudio de supervivencia de estos pacientes.
Las variables categóricas se describieron mediante el número de casos en cada categoría incluyendo el número de missings o datos faltantes y calculando el porcentaje respecto al total. Se compararon mediante la ¿2 o mediante la prueba exacta de Fisher para establecer las diferencias entre los grupos Las variables cuantitativas continuas se describirán con medidas de centralización y de dispersión: número de casos válidos, missings o casos faltantes, media, desviación estándar (DE), mínimo, P25, mediana, P75 y máximo. Se compararon mediante la prueba t de Student y el análisis de la varianza (ANOVA). Cuando una distribución normal no estaba presente, las variables continuas se expresaron como mediana y rango y se compararon mediante la prueba U de Mann- Whitney.
Las estimaciones de supervivencia se calcularon utilizando el método de Kaplan-Meier, la comparación de resultados entre los grupos se realizó mediante la prueba de log-rank test.
El análisis univariante de supervivencia se realizó según el modelo de riesgos proporcionales de Cox. El análisis de supervivencia multivariante se calculó utilizando un modelo de regresión de Cox , incluyendo los factores preoperatorios significativos en el análisis univariado y los aceptados comúnmente en la bibliografía ( edad de receptor ; VHC, BrT , INR , y creatinina). El valor de p inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Utilizamos para el análisis de los datos el programa SAS versión 9.2 para Windows Resultados: La edad media de los pacientes incluidos fue de 50,2 +11,7 años, ( mediana 52,3)( rango :18-70 años)(Q1-Q3: 43,7-58,3) .
La distribución por sexo corresponde a 67 (29,9%) mujeres y 157 (70,1%) varones.
El tiempo medio transcurrido entre el primer trasplante y el retrasplante fue de 846 días ( DE:1128,5) con una mediana de 421 días (Q1-Q3: 125-969) El tiempo medio en lista de espera para un retrasplante electivo fue de 90,2 días DE: 118,5), mediana de 43 días (Q1-Q3: 16-118) Las causas de retrasplante electivo más frecuentes fueron: la recidiva de enfermedad de base 30%, las colangiopatías isquémicas 27% y el rechazo 19%.
La edad media de los donantes del primer trasplante de los receptores de un retrasplante fue de 50,8 años, (mediana 54)( rango :12-81 años). El análisis de los rangos intercuartílicos: (Q1-Q3: 37-67), apreciamos que un 25% de los donantes que se utilizan son añosos.
La supervivencia global del retrasplante electivo a 1 , 3 y 5 años fue de 66,4%, 56,9% y 51,4% (figura 1). La supervivencia global durante la etapa 2000-2005 fue: 67,8%, 54,7% y 49,6% y en la etapa 2006-2010 fue del 67,2% , 62,2% y 56,7 % , aunque sin apreciar diferencias estadísticamente significativas entre ellas .
En el análisis univariante no encontramos diferencias entre las distintas edades de los receptores de un retrasplante electivo pero si encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes retrasplantados con donantes <70 años con supervivencia global del 69,6% 61,2% y 56% a 1, 3 y 5 años, mientras que en aquellos con donantes añosos ( >70 años) fue del 56%, 42,7% y 35,6% (p= 0,0265) (figura 2).
Con respecto al análisis realizado con los distintos parámetros analíticos tan solo apreciamos diferencias estadísticamente significativas con la creatinina > 1,5 en el momento del retrasplante.
No encontramos diferencias en la supervivencia de los retrasplantes electivos en los 95 pacientes VHC+ vs. 116 no-VHC , a 1, 3 y 5 años: 65.8, 55.7 y 53.2 vs. 67.3, 58.3 y 49.4 (p= 0.9652)(figura 3). No encontramos diferencias en la supervivencia de los pacientes VHC+/ VHC- en los diferentes grupos de edad del receptor ni del donante. No apreciamos diferencias en la supervivencia de los pacientes retrasplantados con estudio anatomopatológico de rechazo o colangiopatía isquémica.
Encontramos diferencias entre las supervivencias a 1,3 y 5 años entre los pacientes retrasplantados con MELD <25 y los 52 pacientes con MELD >25 : 74, 62.8 y 55.1 vs. 51.9 , 45.5 y 45.5 (p= 0,0093) (figura 4), así mismo se aprecia que existe una diferencia estadísticamente significativa entre el MELD en el momento de entrada en lista de espera y en el momento del retrasplante (p =0,0053) incrementándose el mismo , con un mayor numero de pacientes en el momento del retrasplante con MELD>25.
Encontramos diferencias según el escore de Rosen a 1 , 3 y 5 años: Rosen bajo: 71.7, 60 y 53.9, Rosen moderado 71.1, 63.8 y 56.9 y Rosen elevado: 44.4, 39.5 y 39.5 ( p= 0,047)(figura 5).
Encontramos diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia cuando analizamos el tiempo de isquemia fría > 10 horas y de la intervención o tiempo quirúrgico > 6 horas.
El análisis multivariante que incluía la etapa de estudio, edad del receptor >60 , edad del donante<70 , índice de Rosen alto , MELD >25 , cirrosis VHC+, creatinina >1,5, bilirrubina >3, INR >1,5 mostró únicamente que el índice de Rosen con riesgo alto frente al riesgo moderado/bajo constituye un factor de riesgo en el retrasplante electivo Hazard ratio (95%CI): 2.109(1.057-4,207) (p= 0,0343).
Discusión: La supervivencia global del retrasplante electivo a 1 año es del 66,4% y a 5 años en este estudio supera por muy poco el 50%, y aunque parece incrementarse en la segunda etapa, estos resultados nos indican que aunque se han mejorado con respecto a los que ofrecen el RETH (1) y centros de notable prestigio (2) debemos continuar realizando un esfuerzo para determinar cuales son los factores de mal pronóstico.
En nuestro Hospital, el estudio unicéntrico realizado (3) también apreciamos un aumento de supervivencia estadísticamente significativo entre las diferentes etapas estudiadas del retrasplante electivo.
En este estudio multicéntrico como factores dependientes del receptor encontramos en el análisis univariante diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia de los pacientes con creatinina >1,5 , El MELD >25 e índice de Rosen >20,5 en el momento el retrasplante, siendo este último el único factor encontrado en el análisis multivariante. Estos resultados coinciden con la recomendación que se realiza desde el documento de consenso de la SETH (4) desde donde se recomienda evitar el retrasplante en pacientes con MELD > 25 y una puntuación en el modelo de Rosen > 20,5. Aunque algunos autores como C. Crivellin (5), no han obtenido diferencias en la supervivencia de sus pacientes retrasplantados con el MELD escore la mayoría de los últimos trabajos publicados unicéntricos como los de Álamo (6), Ravaioli (7)y Onaca (8) o multicéntricos como el de Maggi et al de Italia 2012 coinciden con nuestros resultados.
Aunque dentro de los criterios de inclusión de este estudio se estableció que el tipo de injerto para el retrasplante electivo fuese cadáver full size, podemos decir que en la literatura son muy pocos los casos comunicados de retrasplante con donante vivo, Yoo PS et al (10) refiere 2 casos de los 29 retrasplantes realizados en su centro argumentando que la ventaja mas importante de utilizar este tipo de injerto es el menor tiempo en lista de espera de los receptores evitando el deterioro de los mismos., En el RETH se aprecia que tan solo se han realizado 4 retrasplantes en España con donante vivo y 3 con donante dominó ya que la mayoría 99,5% se realizan con donante cadáver.
Los donantes añosos presentan peores resultados, En el análisis de supervivencia realizado por el RETH (1) la edad del donante no fue un factor de riesgo en la supervivencia a corto plazo pero si fue un factor de riesgo a largo plazo tanto en el análisis univariante como en el multivariante. En algunos estudios como el de Hong (2 ) la edad del donante > 45 años ha sido un factor de riesgo en la supervivencia . Aunque se ha sugerido (4)precaución con estos donantes en el retrasplante, actualmente no suponen una contraindicación formal en el mismo al igual que un tiempo de isquemia o un tiempo quirúrgico prolongado.
Actualmente, dado que no existe un número ilimitados de donantes, no podemos evitar la lista de espera de un retrasplante hepático electivo. El actual sistema de asignación basado en MELD ha sido abordado por algunos autores(11) para valorar si el paciente que precisa un retrasplante se debe considerar como el que precisa un primer trasplante encontrando que existe un sesgo de asignación por tener generalmente puntuaciones más altas los pacientes que precisan un retrasplante y que por lo tanto se podrían beneficiar del menor tiempo en lista de espera. No obstante en este estudio también se pone de manifiesto que este beneficio se obtiene a partir de escores de MELD > 25 donde la supervivencia del retrasplante disminuye notablemente y sin embargo si se aprecia una mortalidad mayor de los candidatos a un retrasplante en lista por debajo de un MELD 25 , por ello a pesar de que estamos de acuerdo con el documento de consenso de la SETH en que el MELD se correlaciona con la mortalidad en lista de espera en el candidato al retrasplante y teniendo en cuenta los estudios ( 11) que comienzan a publicarse sobre mortalidad en lista mayor con MELD <25 pensamos que si que si se debe priorizar el retrasplante electivo en lista de espera y evitar el deterioro de los pacientes ya que según los resultados de este estudio un MELD > 25 si condiciona la mortalidad después del retrasplante.
Conclusiones: Las implicaciones éticas en el retrasplante hepático son muchas y diversas, especialmente con la disponibilidad limitada de órganos. En el momento actual, en España la supervivencia del retrasplante electivo se sitúa por encima del 50% a los 5 años y no hemos encontramos diferencias entre las distintas causas que lo motivan, Creemos que todas las variables deben ser utilizadas para evaluar un candidato potencial. Los retrasplantes con donantes añosos tienen peores resultados así como los receptores de órganos con tiempos de isquemia fría >10 horas o de aquellos en los que la intervención se prolonga por encima de las 6 horas.
Los pacientes con un MELD > 25 y sobre todo con índice de Rosen elevado >20,5 en el momento del retrasplante presentan una mortalidad del 50 % en el primer año , por lo que en ellos debe cuestionarse el retrasplante electivo.
Los pacientes candidatos a retrasplante electivo deben priorizarse en listas de espera para evitar que se deterioren y alcancen MELD y Rosen elevados.
Bibliografía:
1.-Registro español de trasplante hepático 2012. Memoria de resultados Available from: http://www.ont.es/infesp/Memorias/ 2.-Johnny C. Hong, MD, FACS, Fady M. Kaldas, MD, Prawat Kositamongkol, MD, Henrik Petrowsky, MD, Douglas G. Farmer, MD, FACS, Daniela Markovic, MS,¿ Jonathan R. Hiatt, MD, FACS, and Ronald W. Busuttil. Predictive Index for Long-Term Survival After Retransplantation of the Liver in Adult Recipients. Analysis of a 26-Year Experience in a Single Center. Annals of Surgery 2011; 254(3):444-449 3.- C.B. Bellido, JM. Á. Martínez, G.S. Artacho, L.M.M. Gómez, J.S. Diez-Canedo, L.B. Pulido, J.M.P. Acevedo, J.P. Ruiz, and M.A.G. Bravo. Have We Changed the Liver Retransplantation Survival?. Transplantation Proceedings, 44, 1526¿1529 (2012).
4.- Sociedad Española de Trasplante Hepático Documento de consenso de la Sociedad Española de Trasplante Hepático. Acceso al trasplante hepático, indicaciones controvertidas, priorización de la lista de espera e indicadores de calidad. Cir Esp. 2008;83(6):290-300 5.-C. Crivellin, E. De Martin, G. Germani, M. Gambato, M. Senzolo, F.P. Russo, A. Vitale, G. Zanus, U. Cillo, and P. Burra. Risk Factors in Liver Retransplantation: A Single-Center Experience. Transplantation Proceedings 2011; 43: 1110¿1113.
6.-JM. Álamo, MA. Gómez, F. Pareja, A. Martínez, F. López, E. Romero, L. Barrera, J. Serrano, I. Garc¿¿a, and A. Bernardos. Morbidity and Mortality in Liver Retransplantation. Transplantation Proceedings 2006; 38: 2475¿2477 7.- Ravaioli M, Grazi GL, Ercolani G, Cescon M, Varotti G, et al. Efficacy of MELD score in predicting survival after liver Retransplantation. Transplantation Proceedings 2004; 36:2748¿2749.
8.- Onaca N, Levy MF, Ueno T, Martin AP, Sanchez EQ, et al. An outcome comparison between primary liver transplantation and Retransplantation based on the pretransplant MELD score. Transpl Int 2006; 19:282¿287 9.-Maggi U, Andorno E, Rossi G, De Carlis L, Cillo U, et al. (2012) Liver Retransplantation in Adults: The Largest Multicenter Italian Study. PLoS ONE 7(10): e46643. doi:10.1371/journal.pone.0046643 10.-Yoo PS, Umman V, Rodriguez-Davalos MJ, Emre SH. Retransplantation of the liver : revieu of current literature for decision making and technical considerations. Transplantation Proceedings 2013: 45; 854-859 11.- H. J. Kim, J. J. Larson, Y. S. Lim, W. R. Kim, R. A. Pedersen, T. M. Therneau and C. B. Rosen. Impact of MELD on Waitlist Outcome of Retransplant Candidates. American Journal of Transplantation 2010; 10: 2652¿2657)
