Efectos pleiotrópicos del agonista nicotínico a7, el PNU282987, y su posible aplicación en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

• Autores: Elisa Navarro González de Mesa
• Directores de la Tesis: Manuela García López (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Antonio García García (presid.), Isabel Lastres Becker (secret.), Maria Lopez de Ceballos Lafarga (voc.), Mª Dolores Martín de Saavedra Álvarez Uribarri (voc.), Marta Navarrete (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Fisiología humana
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por una disfunción en la señalización colinérgica, pérdida de conectividad sináptica, inflamación sub-crónica y alteraciones en la función y masa mitocondrial, lo que conduce a una menor producción energética y un aumento en el estrés oxidativo, entre otros. El receptor nicotínico alfa 7 (α7 nAChR) se ha postulado en los últimos años como una diana para el tratamiento de estas patologías. En este contexto, nos planteamos ahondar en los efectos celulares derivados de la activación del α7 nAChR (empleando el agonista PNU282987), y sus consecuencias sobre el control de la neuro-inflamación y la neuroprotección.

    En esta Tesis demostramos, empleando cultivos organotípicos de hipocampo de rata, cómo una inflamación y un daño mitocondrial sub-crónicos son suficientes para desencadenar de manera sinérgica las alteraciones patológicas asociadas a las enfermedades neurodegenerativas como son el estrés oxidativo, la proteinopatía y la neurodegeneración; siendo todas estas alteraciones prevenidas a través de la activación del α7 nAChR. Centrándonos en las células gliales, observamos que la activación del α7 nAChR conduce a un incremento en la masa mitocondrial y la capacidad energética celular a través de la activación de la vía Nrf2/HO-1/PGC-1α. Además, empleando un modelo in vivo de neuro-inflamación, demostramos que la activación de los α7 nAChRs centrales revierte el daño inflamatorio; perdiéndose estos efectos en animales envejecidos. Finalmente, evidenciamos que el incremento en masa mitocondrial observado en células gliales tras la activación del α7 nAChR también acontece en cultivos neuronales donde, además, la activación α7 nAChR conduce a un incremento en la densidad y el tamaño de las espinas dendríticas.

    Los resultados presentados en esta Tesis Doctoral nos han permitido ahondar en el conocimiento de la señalización colinérgica, demostrando por primera vez que la vía de señalización α7nAChR/Nrf2/HO-1/PGC-1α conduce a un incremento en la masa mitocondrial tanto en glía como en neuronas, lo cual podría explicar los efectos anti-inflamatorios, sinaptogénicos y neuroprotectores asociados a la activación del α7 nAChR.