Estudio de la utilidad y mecanismos de acción de las células madre adultas del tejido adiposo para el tratamiento del rechazo tras trasplante corneal alogénico
Author
Fuentes Julián, SherezadeEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Investigación Sanitaria Hospital Universitario de La Paz (IdiPAZ)Date
2015-12-18Subjects
Córnea - Transplante - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 18-12-2015Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
En el presente estudio se investiga la utilidad de las células madre mesenquimales adultas derivadas de tejido
adiposo (AD-MSC) en modelos de trasplante corneal alogénico de riesgo normal y de alto riesgo en conejos. Se
pretende conseguir una prevención del rechazo y un aumento de la vida media del injerto mediante las
propiedades inmunosupresoras atribuidas a las AD-MSC, así como establecer modelos animales más parecidos a
lo que se encuentra en la práctica clínica en humano y por tanto más relevantes que los descritos hasta el
momento. En contra de lo esperado, en el modelo de riesgo normal, establecido usando dos razas diferentes de
conejo, la aplicación local de AD-MSC durante la cirugía no aumentó el tiempo de supervivencia del trasplante
sino que lo disminuyó, aumentando la vascularización del lecho corneal, así como los signos de inflamación,
concretados en un aumento del edema y la infiltración leucocitaria. En el modelo de alto riesgo establecido
mediante un proceso de vascularización previa de la córnea de conejo, la aplicación sistémica de AD-MSC de
conejo en varios momentos antes, durante y después de la cirugía también disminuyó el tiempo de supervivencia
del trasplante, aumentando la vascularización y el edema corneal. Estos resultados pueden ser explicados por el
carácter proinflamatorio mostrado por las AD-MSC in vitro. Estas células expresan y secretan de forma
constitutiva varias citoquinas proinflamatorias como IL-6 e IL-8. El efecto de estas citoquinas parece sobrepasar
el de factores inmunosupresores como IDO y NO también secretados por las AD-MSC en este estudio.
Además, estas células presentan un fenotipo de célula presentadora de antígeno por la expresión de moléculas
coseñalizadoras como CD40 y CD80. Por último, las AD-MSC expresan citoquinas proangiogénicas como
VEGF-A y TGF-β relacionadas con un aumento de la neovascularización. Todos estos datos sugieren que las
AD-MSC no serían adecuadas para su uso en tejidos avasculares e inmunoprivilegiados como la córnea, ya que
previenen el mantenimiento de la homeostasis del tejido The effect of adipose-derived mesenchymal stem cells (AD-MSC) into rabbit models of normal or high risk
corneal allograft transplantation was investigated. Our aims were to prevent transplant rejection and to increase
the time of graft survival mediated by the described immunosuppressive properties of AD-MSC, and to establish
more similar corneal graft models to the clinical practice in humans, and thus more relevant than the previously
reported rodent models. The normal risk corneal graft model was established by using two different rabbit
strains. In contrast to our expectations, the local administration of AD-MSC during surgery worsen the outcome
of the transplantation, increasing vascularization of the corneal bed and inducing signs of inflammation such as
edema and leukocyte infiltration. This resulted in a shorter graft survival. In the high risk corneal graft model,
immune ocular privilege was undermined by the induction of neovascularization prior to graft surgery. Systemic
administration of rabbit AD-MSC at various time points also led to a shorter survival time. Rabbit AD-MSC
increased vascularization and edema in these corneal grafts. Our results may be explained by the
proinflammatory phenotype shown by AD-MSC in vitro. These cells constitutively express and secrete
proinflammatory cytokines and chemokines such as IL-6 and IL-8. The effect of those cytokines seems to
overcome that of immunosuppressive factors such as IDO and NO also secreted by MSC in the present graft
model. In addition, these cells present an antigen presenting cell phenotype by the expression of cosignaling
molecules CD40 and CD80. Moreover, AD-MSC express proangiogenic factors such as VEGF-A and TGF-β
related to neovascularization processes. All these data suggests that AD-MSC may not be appropriate for their
use in avascular and immuneprivileged sites as the cornea, as they prevent the maintenance of the tissue
homeostasis
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