Resumen de Factors genètics de risc en la malaltia d'Alzheimer

Jordi Clarimón Echavarria

• català

  En la present tesi doctoral es va establir i calcular els factors genètics de risc per a la forma tardana de la malaltia dAlzheimer (MA). Foren analitzats un total de 15 variants gèniques (polimorfismes) ubicats en alguns dels gens candidats que codifiquen per a proteïnes involucrades en la fisiopatologia de la MA. Les freqüències gèniques i genotípiques de tots els polimorfismes, així com les freqüències haplotípiques daquelles variants que estaven en desequilibri de lligament, foren comparades entre una població de 136 individus amb diagnòstic clínic de MA i una població de 91 individus sense deteriorament cognitiu (tots amb edats superiors als 65 anys i sense cap relació de parentesc).

  Es va trobar una associació estadísticament significativa entre lal·lel e4 del gen APOE i la MA (OR ajustada per sexe i edat de 7.8), així com una altre associació positiva entre el polimofisme *159C/T del gen Neprilysin i la MA (OR del subgrup menor de 75 anys i homozigots CC = 2.87). Finalment, es va trobar una sobre representació significativa del genotip GG, situat en lexó 5 del gen BACE1, en els pacients dAlzheimer (OR = 2.14 ). També es va obtenir una associació significativa entre el polimorfisme analitzat en el gen HSP70-2 i la presència de simptomatologia no cognitiva en els pacients que havien estat avaluats amb test neuropsiquiàtric (NPI).

  Tots aquests estudis confirmen la base genètica de la forma tardana de la MA i demostren la importància de lepidemiologia genètica i dels estudis de tipus cas-control en aquelles malalties complexes com la MA.

  RESUMEN En la presente tesis doctoral se establecieron y calcularon los factores genéticos de riesgo para la forma tardía de la enfermedad de Alzheimer (EA). Para ello se analizaron un total de 15 variantes génicas (polimorfismos) que se encuentran en algunos de los genes candidatos que codifican proteínas involucradas en la fisiopatología de la EA. Las frecuencias génicas y genotípicas de todos los polimorfismos, así como las frecuencias haplotípicas de aquellos polimorfismos que se encontraron en desequilibrio de ligamiento, fueron comparadas entre una población de 136 individuos con diagnóstico clínico de EA y una población de 91 individuos sin deterioro cognitivo (todos con edades superiores a los 65 años y sin relación de parentesco).

  Se halló una asociación estadísticamente significativa entre el alelo e4 del gen APOE y la EA (OR ajustada por sexo y edad de 7.8), así como otra asociación positiva entre el polimofismo *159C/T del gen Neprilysin y la EA (OR del subgrupo menor de 75 años y homocigotos CC = 2.87). Finalmente, se encontró una sobre representación significativa del genotipo GG, situado en el exón 5 del gen BACE1, en los pacientes de Alzheimer (OR = 2.14 ). También se obtuvo una asociación significativa entre el polimorfismo analizado en el gen HSP70-2 y la presencia de sintomatología no cognitiva en los pacientes que habían sido evaluados con test neuropsiquiátrico (NPI).

  Todos estos estudios confirman la base genética de la forma tardía de la EA y demuestran la importancia de la epidemiología genética y de los estudios de tipo caso-control en aquellas enfermedades complejas como la EA.

• English

  In the present thesis, genetic risk factors for late onset Alzheimers disease (AD) have been evaluated. A total of 15 polymorphisms located in several candidate genes involved in AD pathophysiology were analysed in a sample set comprising 136 AD patients and 91 non-demented elderly control individuals. A statistically significant association was found between the e4 allele of the APOE gene and AD (age- and sex-adjusted OR = 7.8). An association was also found between the *159C/T polymorphism located at the Nerprilysin gene (the OR for those individuals younger than 75 years old and homozygous for the C allele was 2.87). Finally, an over representation of the GG genotype of the BACE1 exon 5 was found in AD patients compared to controls (OR = 2.14). An elevated propensity to develop non-cognitive alterations in AD patients was found to be associated with the A2 allele of the HSP70-2 gene.

  All of these results confirm the genetic susceptibility to AD and clearly demonstrate the usefulness of genetic epidemiology tools as well as the case-control approaches in identifying genes related to complex disorders such as AD.