Caracterización y regulación del sistema receptor-efecto el péptido intestinal vasoactivo en macrófagos peritoneales de rata
- Autores: Juan J. Segura Egea
- Directores de la Tesis: Juan Ramón Calvo Gutiérrez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 1991
- Idioma: español
- Número de páginas: 257
- Tribunal Calificador de la Tesis: Raimundo Goberna Ortiz (presid.), Juan Miguel Guerrero Montavez (secret.), Enrique Blázquez Fernández (voc.), Juan Carlos Prieto Villapún (voc.), José María Vega Piqueres (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
La historia del péptido intestinal vasoactivo (VIP) se remonta a 1967, fecha en la que Sami Said, un nuemólogo que investigaba en Houston (Texas), descubre actividad vasoactiva, vasodilatadora, e hipotensiva en extractos acuosos de pulmón (SAID y MUTT, 1969). Pensando que esta actividad se debía a uno o varios péptidos presentes en el extracto, Said trata de aislar la sustancia vasoactiva en el laboratorio del prfesor V. Mutt, en Estocolmo, y, no disponiendo de extractos pulmonares, utiliza extractos intestinales destinados a la preparación de secretina que se habían revelado igualmente portadores de actividad vasodilatadora (SAID y MUTT, 1970). El gran parecido del VIP a la secretina facilitó su rápida purificación a partir de intestino delgado de cerdo (SAID y MUTT, 1972), lo que supuso el inicio de una profunda y extensa investigación para comprender el papel fisiológico jugado por el VIP. Se caracterizó el sistema receptor-efector para VIP en varias regiones del aparato digestivo, pensándose en él como un candidato a hormona gastrointestinal y/o como un péptido de acción local o paracrina (POLAK, 1974). El descubrimiento de VIP en los cuerpos, axones, y dendritas neuronales (GIACHETTI et al., 1977), el hallazgo de que se concentraba en las terminaciones presinápticas (JOHANSSON y LUNDBERG, 1981), y su abundancia en cortex cerebral, amígdala, estriado, núcleo supraquiasmático, ganglios simpáticos, nervio vago, nervio ciático, y en otras muchas localizaciones del sistema nervioso central y periférico (LARSSON et al., 1976; HOKFELT et al., 1982), hicieron que cambiara la concepción del VIP como hormona gastrointestinal y que comenzara a vérsele como neuropéptido con funciones neuromoduladoras o neurotrasmisoras (GOYAL et al., 1980; ROSSELIN et al., 1982), punto de vista reforzado y confirmado por la caracterización de receptores para VIP en numerosas zonas del sistema nervioso (ROBBERECHT et al., 1978; STAUN-OLSEN et al., 1982).
Cuando se descubren receptores para VIP en células mononucleares sanguíneas humanas (GUERRERO et al., 1981; OTTAWAY et al., 1983) y, poco después, también se encuentran receptores en monocitos humanos (WIIK et al., 1985), en linfocitos humanos y de rata (CALVO et al., 1986a y 1986b), y en diferentes líneas celulares de estirpe linfoblástica (BEED et al., 1983; ROBBERECHT et al., 1988), observándose a la vez que el VIP influye en la fisiología de los linfocitos T (OTTAWAY, 1984), en la síntesis de inmunoglobulinas (STANISZ et al., 1986), o en la función de las células NK (ROLA-PLESZCZYNSKI et al., 1985), otra nueva concepción del VIP empieza a tomar forma, la que lo considera un péptido modulador de la función inmune dentro de un eje neuro-inmune (O’DORISIO et al., 1985b) o, mejor aún, dentro de un eje neuro-inmuno-endocrino (FANTINI et al., 1985).
A la vez que se produce la evolución conceptual sobre el papel fisiológico del VIP se profundiza en el estudio de la participación del macrófago en la respuesta inmune: se comprueba que los antígenos deben ser procesados por el macrófago y luego “presentados” por él a los linfocitos (TREVES et al., 1976), y que los macrófagos secretan una serie de sustancias, las monoquinas, que modulan la respuesta inmune, siendo una de ellas, la interleukina 1 (IL-1), un factor esencial para el desarrollo de la respuesta inmune específica (AARDEN et al., 1979). Al mismo tiempo , se caracterizan receptores en el macrófago para diferentes neuropéptidos y hormonas; insulina y glucagón (BLECHER y GOLDSTEIN, 1977), parathormona (PERRY et al., 1984), neurotensina y sustancia P (BAR-SHAVIT y GOLDMAN, 1986), receptores que pueden intervenir en la regulación de diversas funciones del macrófago como crecimiento, diferenciación, activación, ó migración (ADAMS y HAMILTON, 1984).
Ante las evidencias de la acción moduladora del VIP en el eje neuro-inmuno-endrocrino (TSENG y O’DORISIO, 1989), y, teniendo en cuenta el papel crucial que juega el macrófago en el inicio y regulación de la respuesta inmune específica, planteamos la hipótesis de que el macrófago expresara receptores específicos para VIP, a través de los que pudiera modular la función inmune, siendo ésta la cuestión que se intenta resolver en el presente trabajo.
Introducimos el tema con una revisión de los conocimientos actuales sobre el VIP y sobre el macrófago.
En el trabajo de investigación que a continuación se expone, planteado desde la hipótesis de que existen interacciones VIP-macrófago con relevancia funcional, se trata de dar respuesta a las siguientes interrogantes:
1ª) ¿Existen en el macrófago peritoneal de rata receptores específicos para el péptido intestinal vasoactivo (VIP)? 2ª) ¿Es el AMPc el segundo mensajero del VIP en los macrófagos peritoneales de rata? 3ª) ¿Modula la somatostatina la producción de AMPc estimulada por VIP en los macrófagos peritoneales de rata? 4ª) ¿Está regulada por nucleótidos la interacción del VIP con sus receptores en membranas de macrófagos peritoneales de rata? Para tratar de responder a estas cuestiones, se han propuesto los siguientes objetivos fundamentales:
A. Caracterizar los receptores para VIP en macrófagos peritoneales de rata.
B. Caracterizar el sistema efector del VIP en macrófagos peritoneales de rata.
C. Estudiar la modulación por somatostatina de la producción de AMPc en macrófagos peritoneales de rata.
D. Caracterizar los receptores para VIP en membranas de macrófagos peritoneales de rata.
E. Estudiar la regulación por nucléotidos de la interacción del VIP con sus receptores en macrófagos peritoneales de rata.
