Molecular mechanisms underlying the capacity of the synthetic cannabinoid WIN55,212-2 to immunomodulate myeloid and bronchial epithelial cells in asthma and other inflammatory diseases

• Autores: Mario Pérez Diego
• Directores de la Tesis: Oscar Palomares Gracia (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 197
• Títulos paralelos:
  • Mecanismos moleculares implicados en la capacidad del cannabinoide sintético WIN55,212-2 para inmunomodular células mieloides y epitelio bronquial en asma y otras enfermedades inflamatorias
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Ignacio Rodríguez Crespo (presid.), María José Feito Castellano (secret.), Santiago Quirce Gancedo (voc.), José Luis Subiza Garrido-Lestache (voc.), Akdis Mübeccel (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid
• Menciones:
  • Internacional
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    El asma es la enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias más común, suponiendo una gran carga sanitaria y socioeconómica a nivel mundial. Se caracteriza por presentar síntomas respiratorios recurrentes incluyendo tos, sibilancias, presión en el pecho o dificultad respiratoria, acompañados de una obstrucción del flujo aéreo, generalmente reversible. La inflamación crónica de las vías respiratorias y los defectos en la barrera epitelial bronquial son dos principales características fisiopatológicas subyacentes a estos síntomas clínicos, considerándose actualmente dianas terapéuticas para el desarrollo de estrategias para la prevención y tratamiento del asma.

    El sistema endocannabinoide (ECS) es una red compleja de señalización involucrada en múltiples procesos fisiológicos. Alteraciones del ECS se han asociado a diversas patologías inflamatorias, entre ellas el asma. Diversos estudios señalan a los cannabinoides como agentes terapéuticos con capacidad antiinflamatoria y función reguladora sobre las barreras epiteliales. Sin embargo, los mecanismos moleculares por los que ejercen sus efectos son complejos y requieren ser estudiados en detalle. Nuestro grupo de investigación ha demostrado que WIN55,212-2, un cannabinoide sintético no selectivo, exhibe propiedades inmunomoduladoras en modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias tales como sepsis, alergia a alimentos o infecciones virales. Considerando estos antecedentes, el objetivo principal de esta Tesis Doctoral es investigar la capacidad del cannabinoide sintético WIN55,212-2 para inmunomodular a células mieloides relevantes en el contexto del asma, regular la función de la barrera epitelial bronquial y dilucidar los mecanismos moleculares involucrados en dichos efectos en modelos preclínicos de ésta y otras enfermedades inflamatorias.

    En este trabajo, hemos demostrado que la presencia del cannabinoide WIN55,212-2 durante la diferenciación de monocitos y la activación de macrófagos humanos confiere propiedades tolerogénicas y limita la inflamación inducida por la estimulación con lipopolisacárido bacteriano en modelos preclínicos de sepsis. Además, las funciones protectoras de WIN55,212-2 sobre la barrera epitelial bronquial se evaluaron en el contexto de infecciones virales e inflamación de tipo 2. La administración profiláctica o terapéutica de WIN55,212-2 acelera la recuperación de la barrera epitelial tras la infección por rinovirus en células epiteliales bronquiales humanas. Además, hemos demostrado que WIN55,212-2 impide la adquisición de características fisiopatológicas del asma tipo 2 en modelos preclínicos de inflamación de las vías respiratorias mediada por IL-13. Tales efectos se asociaron a la capacidad de WIN55,212-2 para inhibir el estrés oxidativo e interferir en la transducción de señales mediada por STAT6. Finalmente, en modelos in vitro e in vivo de asma alérgica eosinofílica inducida por ácaros del polvo doméstico, se ha demostrado la capacidad de WIN55,212-2 para interferir en la sensibilización y establecimiento de respuestas aberrantes a los alérgenos. En conjunto, los datos obtenidos sugieren que el cannabinoide sintético WIN55,212-2 podría representar un candidato prometedor para el desarrollo de futuras estrategias basadas en cannabinoides para la prevención y tratamiento del asma.

    Por último, la identificación de nuevas sustancias dañinas para la barrera epitelial bronquial es necesaria para desarrollar estrategias adecuadas de prevención para el asma y otras muchas enfermedades inflamatorias. Como objetivo adicional de este trabajo, se ha estudiado el potencial efecto perjudicial de la exposición a regolitos lunares y marcianos que pudiera derivar de futuros asentamientos humanos y la explotación de los recursos minerales presentes en el espacio exterior. Como resultado, se ha concluido que los regolitos presentes en las superficies de la Luna y Marte podrían constituir agentes ambientales perjudiciales para la salud humana.

  • English

    Asthma is the most common chronic inflammatory disease of the airways affecting over 300 million people worldwide, with a significant health and socioeconomic burden. It is characterized by reversible airflow obstruction, airway inflammation and bronchial hyper responsiveness. The main clinical symptoms are recurrent and encompass cough, wheezing, shortness of breath and chest tightness, along with difficulty breathing. Several studies have convincingly demonstrated that recurrent respiratory viral infections and allergic sensitization represent two main risk factors for asthma development and worsening. Airway inflammation and bronchial epithelial barrier defects are two major hallmarks of asthma pathophysiology underlying the main clinical signs and symptoms associated to the disease. Therefore, the identification and characterization at the cellular and molecular level of the mode of action of novel drugs combining anti-inflammatory properties with the ability to restore airway epithelial barrier function is crucial for the development of future strategies for the prevention and treatment of asthma...