Tissue-specific signals that modulate type 2 responses in alveolar macrophages

• Autores: Paula Tenreiro Anton
• Directores de la Tesis: Maria Cristina Casals Carro (dir. tes.), Belen García-Fojeda García-Valdecasas (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 199
• Títulos paralelos:
  • Señales específicas de tejido que modulan respuestas tipo 2 en macrófagos alveolares
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier Arias Díaz (presid.), M. Mar Lorente Pérez (secret.), Luis Ignacio Rivas López (voc.), Victoria del Pozo Abejón (voc.), Carlos Arturo Muñoz Minutti (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid
• Menciones:
  • Internacional
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
      • Reacción antígeno-anticuerpo
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Los alveolos poseen una amplia superficie en contacto con el medio externo, lo que facilita el intercambio gaseoso, pero también los expone continuamente a patógenos presentes en el aire. La inmunidad innata debe ser eficaz en eliminar infecciones sin generar una inflamación excesiva ni daño tisular. Los macrófagos alveolares (AMs) son las principales células inmunes en el alveolo. Ante una infección, adoptan un fenotipo proinflamatorio para combatirla y, secuencialmente, adoptan un fenotipo alternativo pro-resolutivo en respuesta a citoquinas de tipo II (IL-4/IL-13). El objetivo principal de esta tesis es evaluar los factores específicos de tejido que modulan la activación alternativa de AMs inducida por IL-4.

    El primer objetivo de esta tesis fue determinar si la proteína alveolar SP-A y la eferocitosis de células apoptóticas, que amplifican la acción de IL-4 en AMs, actúan sinérgicamente y mediante qué mecanismo. Los resultados demuestran que la SP-A y las células apoptóticas aumentan sinérgicamente la activación alternativa y la proliferación de AMs al amplificar las vías de señalización dependientes de PI3K inducidas por IL-4. Además, la SP-A también aumentó la eferocitosis de neumocitos apoptóticos mediante la expresión de receptores de eferocitosis en AMs. Sin embargo, cuando la eferocitosis fue bloqueada utilizando varias aproximaciones experimentales, la SP-A siguió amplificando la señalización inducida por la IL-4, aunque en menor medida. Esto indica que, además de su papel en la eferocitosis, la SP-A actúa induciendo sus propias vías de señalización para activar la activación alternativa de AMs dependiente de IL-4.

    Aunque la SP-A y las células apoptóticas amplifican la acción de la IL-4 en el nicho alveolar, nuestros estudios in vivo demostraron que AMs exhiben una respuesta a IL-4 mucho menor que los macrófagos peritoneales. El segundo objetivo fue buscar que factor tisular presente en el fluido alveolar regula negativamente la activación alternativa de AMs. Dado que los AMs están rodeados de lípidos del surfactante pulmonar (PLs) e ingieren continuamente grandes cantidades de este material, nos preguntamos si los lípidos endocitados modulan el fenotipo y las respuestas de AMs a la IL-4 y estímulos profibróticos como el lactato. Nuestros resultados demuestran que la endocitosis de PLs mediante SR-BI y CD36 limita la activación alternativa y la proliferación de AMs inducida por IL-4, IL-4+SP-A y lactato a través de la reducción del eje de señalización PI3K/Akt/mTORC1, sin afectar al eje de señalización de STAT6. La inhibición de esta vía de señalización está vinculada a reducción de la glicolisis, la síntesis de novo de lípidos, su acumulación en lipid droplets, la expresión de la citrato liasa y la acetilación de histonas. Por otro lado, los fosfolípidos aumentaron la expresión de genes implicados en el metabolismo y captación de lípidos, en cooperación con la IL-4, ajustando el metabolismo de AMs hacia el catabolismo, que es esencial para la degradación del surfactante pulmonar y las células apoptóticas. Estos procesos son claves para la homeostasis del nicho alveolar. Para comprobar in vivo estos resultados se realizó una transferencia adoptiva de AMs a la cavidad peritoneal, un nicho desprovisto de PLs, lo que aumentó significativamente la respuesta de AMs a IL-4.Además, la inyección de PLs en la cavidad peritoneal disminuyó la respuesta de los macrófagos peritoneales a la inflamación de tipo 2 mediada ya sea por inyección de IL- 4c o por infección con el parásito H polygyrus.

    En resumen, esta tesis doctoral demuestra el importante papel de factores tisulares específicos del nicho alveolar que modulan positivamente (SP-A y neumocitos apoptóticos) y negativamente (PLs) la activación alternativa de AMs, lo que protege al pulmón de una sobre-activación del programa de reparación tisular con riesgo de formación de focos fibróticos.

  • English

    The respiratory zone of the lungs, the alveoli, is responsible for gas exchange, delivering oxygen to the organism and removing carbon dioxide. To facilitate this process, a single alveolar-capillary barrier, formed by the alveolar epithelium, the interstitium, and the capillary endothelium, separates the exterior from the bloodstream. The total surface area of the human alveoli is approximately 60 times greater than the area of the skin. This huge respiratory surface is needed for the efficient diffusion of oxygen and carbon dioxide. However, this enormous respiratory area can increase the risk of infection and inflammation due to pathogens and endotoxins present in the air. For this reason, the immune defense in the alveoli is a challenge. On the one hand, it must be effective in the elimination of pathogens, but on the other hand, it must be tolerant to prevent excessive inflammation and tissue damage. The alveolar innate immune system is composed of a humoral and a cellular component. The humoral component includes antimicrobial proteins and peptides, such as lactoferrin, lysozyme, cathelicidin, defensins, pulmonary collectins (SP-A and SP-D), and alveolar phospholipids [1–3]. The cellular component consists mainly of alveolar macrophages (AMs), but also epithelial cells, dendritic cells, neutrophils, and lymphocytes [2,4]...