Prevención de la progresión en la amiloidosis hereditaria por transtiterrina mediante la detección precoz y el tratamiento individualizado

• Autores: Laura Martínez Vicente
• Directores de la Tesis: Lucía Galán Dávila (dir. tes.), Jorge Matías-Guiu Guía (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 111
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Carlos Leza Cerro (presid.), A. Hernández Laín (secret.), Inés Asunción Losada López (voc.), Nuria Muelas Gomez (voc.), Fernando Martínez Valle (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Patología clínica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Introducción: La amiloidosis hereditaria por transtirretina (ATTRv) es una enfermedad infiltrativa causada por variantes patogénicas en el gen TTR, que codifica la proteína transtirretina.Objetivos: El objetivo de esta tesis doctoral es establecer estrategias para detectar precozmente y prevenir la progresión neurológica de la enfermedad. Para ello se pretende identificar las pruebas más útiles para detectar la progresión de manera temprana, y evaluar de los factores predictores de respuesta al tratamiento, con el fin de optimizar el manejo personalizado de los pacientes.Metodología: Se realizó un estudio prospectivo entre Junio de 2021 y Agosto de 2024 con el fin de detectar precozmente la progresión neurológica en la ATTRv. Los participantes fueron evaluados con una batería de pruebas clínicas y neurológicas en dos visitas separadas por seis meses, y posteriormente se realizó un seguimiento clínico a largo plazo. Por otra parte, se llevó a cabo un análisis retrospectivo con datos recogidos entre Julio y Octubre de 2022, con el objetivo de estudiar los factores predictores de respuesta al tratamiento en pacientes tratados con Tafamidis y/o Patisirán durante al menos seis meses.Resultados: En el estudio de detección precoz, se incluyeron 42 pacientes, de los cuales el 35,7% eran portadores asintomáticos y el 64,3% presentaban neuropatía o cardiopatía. Durante el seguimiento, el 21,4% de los pacientes requirieron un cambio de tratamiento por progresión neurológica. Las variables asociadas con la detección precoz de la progresión incluyeron el aumento de la puntuación en la escala NIS mayor o igual 3 puntos, la disminución de la fuerza en manos en el dinamómetro mayor o igual 10 kiloPascales, el empeoramiento en el QST mayor o igual 1°C, y la progresión en las pruebas de conducción nerviosa, especialmente la reducción de mayor o igual 10% en la amplitud motora del nervio tibial en pacientes ya diagnosticados de ATTRv. Así mismo, en portadores asintomáticos, un empeoramiento en el Sudoscan® mayor o igual 10 microSiemens se asoció con la conversión a neuropatía al finalizar el estudio.

    En cuanto al estudio de predictores de respuesta a tratamiento, se incluyeron 53 pacientes tratados con Tafamidis y/o Patisirán. El 61,4% de los pacientes que recibieron Tafamidis y el 82,6% de los tratados con Patisirán mostraron una respuesta buena o parcial en el último seguimiento. En el grupo de Tafamidis, los predictores de una buena respuesta incluyeron un diagnóstico temprano (menor o igual a 1 año), un NIS basal menor o igual a 7 y una buena función sudomotora. En el grupo de Patisirán, un NIS basal menor o igual a 40 y un estadio PND menor o igual a 2 se correlacionaron con una mejor respuesta terapéutica. Los resultados sugieren que el NIS inicial fue un predictor clave para ambos tratamientos.Conclusiones: En este trabajo se identificaron una serie de herramientas clave que pueden ser de utilidad para detectar precozmente y prevenir la progresión neurológica en la ATTRv. En este estudio, las pruebas más útiles para la detección precoz de la progresión incluyeron el NIS, el dinamómetro, el estudio de conductancia electroquímica de la piel con Sudoscan®, el termotest somatosensorial cuantitativo (QST) y los estudios de conducción nerviosa. Así mismo, se identificaron varios factores predictores de respuesta al tratamiento con Tafamidis y Patisirán, que pueden ayudar en la selección individualizada del tratamiento inicial en la ATTRv. El NIS previo al inicio del tratamiento se identificó como el predictor más robusto de respuesta para ambos tratamientos. A partir de estos resultados, se propone un nuevo enfoque terapéutico personalizado, en el cual los factores predictores de respuesta orienten la selección y el uso de los tratamientos, personalizando el manejo clínico de los pacientes con ATTRv y evitando la progresión con tratamientos ineficaces.

  • English

    Hereditary transthyretin amyloidosis (ATTRv) is an infiltrative disease caused by pathogenic variants in the TTR gene. This gene encodes the transthyretin (TTR) protein, leading to protein misfolding and the formation of amyloid fibrils that deposit in various tissues. The disease primarily affects the peripheral nerve and heart, resulting in significant deterioration in both quality of life and life expectancy. Despite recent advancements in understanding the disease, critical gaps remain in early detection of neurological progression and treatment personalization based on response profiles. These elements are essential for optimizing disease management, as early detection and appropriate treatment choices from diagnosis can prevent ineffective therapies and reduce disease progression. This thesis addresses two critical aspects in the management of ATTRv: identifying the most useful tests for early detection of neurological progression and evaluating the predictors of treatment response, with the goal of improving diagnostic precision and personalized patient management...