Enfermedades mitocondriales primarias en España:: desde la caracterización clínica de los casos hasta la creación del registro nacional y su integración en las redes internacionales

• Autores: Marcello Bellusci
• Directores de la Tesis: M. T. García Silva (dir. tes.), Pilar Quijada Fraile (dir. tes.), Elena Martín Hernández (dir. tes.), Pablo Rojo Conejo (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jesús López Herce Cid (presid.), Ana Camacho Salas (secret.), Rafael Artuch Iriberri (voc.), Cristina Ugalde Bilbao (voc.), Julio Montoya Villarroya (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • Las Enfermedades Mitocondriales Primarias (EMP) constituyen un grupo heterogéneo de patologías metabólicas hereditarias, clínicamente diversas y causadas por mutaciones en más de 300 genes. Aunque cada entidad es poco frecuente, su conjunto representa el grupo más numeroso dentro de las enfermedades metabólicas hereditarias. El mecanismo fisiopatológico principal radica en la disfunción del sistema de fosforilación oxidativa, aunque no es el único. En la actualidad, avanzar en la comprensión de la historia natural de estas enfermedades, identificar biomarcadores y establecer medidas de eficacia resulta crucial para el desarrollo de nuevas terapias. Este trabajo tiene como objetivos ampliar el conocimiento sobre la historia natural de las EMP mediante el estudio de los defectos de síntesis de CoQ10, definir un listado de enfermedades para su inclusión en el registro español de pacientes, realizar un análisis de epidemiología molecular de las EMP en España e implementar en el país el registro global de estas patologías. El análisis incluyó la descripción clínica y neurorradiológica de los defectos de síntesis de CoQ10, así como un estudio de concordancia entre las principales clasificaciones genéticas, con el fin de generar un listado unificado de genes causantes de EMP. Además, se llevó a cabo una iniciativa de recogida de datos clínicos en toda España, coordinada desde el CIBERER, como paso inicial hacia la creación de un registro nacional. Los resultados mostraron que los hallazgos clínicos y de laboratorio en los defectos de CoQ10 se solapan con otros genotipos, lo que subraya la dificultad en su diagnóstico diferencial. Se logró generar un listado de 317 genes responsables de estas enfermedades. En 2021, se recopilaron datos de 2.761 pacientes diagnosticados entre 1990 y 2020, procedentes de 49 provincias españolas y 38 centros de referencia, gracias a la colaboración de más de 70 clínicos e investigadores. De estos pacientes, el 75 % de los casos con mutaciones en genes nucleares correspondieron a pacientes pediátricos, mientras que el 66 % de los casos con mutaciones en ADN mitocondrial eran adultos. Los cálculos realizados mostraron que la incidencia acumulada de las EMP en España es de 1 cada 3.625 recién nacidos vivos, equivalente a una incidencia de 6,34 casos por millón de habitantes en la edad pediátrica y 1,36 casos por millón en adultos. Además, se observó que el número de diagnósticos de mutaciones en ADN nuclear aumentó significativamente desde 2014, en comparación con las décadas anteriores, debido a la implementación de tecnologías de secuenciación masiva (NGS). Antes de esta tecnología, solo se diagnosticaba el 22,5 % de los pacientes con mutaciones en ADN nuclear y se identificaban menos del 16 % de los genes responsables conocidos en la actualidad. En 2023, España implementó el registro global de EMP, GENOMIT, gracias a una colaboración internacional a través de la iniciativa EJP RD. Este registro, asociado a un biobanco específico, incluye una base de datos en continua actualización, llamada GENOMIT EXPLORER, localizada en Alemania, que permite estudios de correlación genotipo-fenotipo. Además, nuevos biomarcadores han sido identificados y están en proceso de validación. En conclusión, las EMP son un grupo clínico y genéticamente diverso, caracterizado por un continuum de síntomas más que por entidades aisladas. Su incidencia acumulada en España es de 1 cada 3.625 recién nacidos vivos, pero esta cifra podría aumentar a medida que se apliquen nuevas herramientas diagnósticas. La implementación del registro GENOMIT en España ha sido un avance fundamental, facilitando la coordinación de estudios genotipo-fenotipo, el desarrollo de biomarcadores y la inclusión de pacientes en ensayos clínicos. La colaboración nacional e internacional sigue siendo esencial para el progreso en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades.