Caracterización molecular y monitorización del adn tumoral circulante en adenocarcinoma de páncreas avanzado

• Autores: Marisol Huerta Alvaro
• Directores de la Tesis: Andrés Cervantes Ruiperez (dir. tes.), Luís Sabater Ortí (codir. tes.), Noelia Tarazona Llavero (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 169
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ana Lluch Hernández (presid.), Rocío García Carbonero (secret.), Francisco Javier Padillo Ruiz (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universitat de València (Estudi General)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: webges.uv.es (pdf)
• Resumen

  • El adenocarcinoma de páncreas es el tumor sólido de peor pronóstico y su incidencia está en aumento en los últimos años en los países desarrollados, lo que lo convierte en un problema fundamental de salud pública. Este mal pronóstico en gran parte viene condicionado por su presentación habitual como enfermedad avanzada o metastásica y las escasas alternativas terapéuticas con limitados avances en el tratamiento, que tienen escaso impacto en términos de supervivencia. Estos tratamientos, a excepción de olaparib en los pocos casos que presentan mutaciones germinales de BRCA, se seleccionan generalmente en base a criterios clínicos, no guiados por biomarcadores predictivos de respuesta. Uno de los principales obstáculos para el desarrollo de la medicina de precisión en este tumor es la dificultad del acceso a muestras en cantidad y calidad óptimas para su caracterización molecular en casos no resecables, por lo que en este contexto sería de gran utilidad la aplicación de la biopsia líquida. En aquellos casos con acceso a muestras tumorales, otra herramienta de gran utilidad para el desarrollo de medicina personalizada es la génesis de organoides como modelos preclínicos funcionales que permiten, no sólo la caracterización molecular tumoral, sino también evaluar la respuesta al tratamiento.

    El análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA), uno de los subtipos de biopsia líquida, en el contexto de enfermedad avanzada nos ofrecería de un modo relativamente fácil y poco invasivo dos ventajas fundamentales para el desarrollo de tratamientos personalizados en adenocarcinoma de páncreas: la caracterización molecular del tumor y la monitorización de su evolución durante el tratamiento. Con estas premisas, el objetivo fundamental de este trabajo es describir las alteraciones genómicas mediante secuenciación del exoma completo (WES) de una cohorte de 37 pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico en tejido y, fundamentalmente en plasma, identificando aquellas germinales y somáticas con potencial patogénico, predictivo de respuesta y con valor pronóstico. Adicionalmente, mediante una técnica de mayor sensibilidad como es la ddPCR, se pretende evaluar el valor pronóstico de la detección de KRAS en plasma al diagnóstico y en su monitorización en el momento de la respuesta en estos pacientes y en una cohorte de validación con 43 casos con características clínicas comparables.

    Por otro lado, el desarrollo de organoides o cultivos celulares tridimensionales a partir de tejido tumoral en fresco, nos permitiría, además de la caracterización de alteraciones moleculares con potencial tratamiento dirigido, un estudio funcional mediante el test in vitro de la sensibilidad del organoide a distintos fármacos antitumorales. Con todo ello, nuestro trabajo tiene como propósito cultivar organoides a partir de tejido tumoral procedente de pancreatectomías de pacientes con tumores resecables, su caracterización molecular identificando dianas terapéuticas y realizar test de sensibilidad farmacológicos que puedan predecir respuesta a tratamiento en la clínica.

    Con todo ello, se pretende integrar el uso de la biopsia líquida y organoides como métodos de diagnóstico y funcionales para la aplicación de la medicina personalizada en adenocarcinoma de páncreas.