Resumen de The role of t cells in gut barrier integrity: implications for inflammaging, senescence and aging-related multimorbidity
Manuel Montero Gómez de las Heras
El intestino es una barrera biológica que alberga un ecosistema complejo y dinámico de microorganismos denominado microbiota intestinal. El sistema inmune, en particular los linfocitos T, son fundamentales para garantizar el mutualismo entre la microbiota y el hospedador con el fin de prevenir reacciones inflamatorias. Durante el envejecimiento, la integridad de la barrera intestinal se ve comprometida debido a cambios en la composición y actividad de la microbiota intestinal. La pérdida de integridad del intestino y disbiosis intestinal se relacionan con la inflamación crónica de bajo grado asociada a la edad, o inflammaging, y múltiples patologías asociadas al envejecimiento, lo que destaca la relevancia de preservar la homeostasis intestinal para promover un envejecimiento saludable. En esta tesis doctoral investigamos cómo el declive funcional de los linfocitos T asociado a la edad podría alterar la simbiosis microbiota-hospedador y la integridad intestinal, así como su implicación en inflammaging, senescencia, y multimorbilidad.
Nuestros resultados indican que los linfocitos T CD4+ y CD8+ alojados en las placas de Peyer y el colon de ratones envejecidos adquieren perfiles altamente diferenciados con rasgos de activación y citotoxicidad. El análisis de estas células revela defectos en la expresión de genes relacionados con el funcionamiento mitocondrial, lo que es reforzado por una mayor presencia de mitocondrias despolarizadas. Para profundizar en las consecuencias de este fallo mitocondrial asociado a la edad, utilizamos el modelo de ratón Tfamfl/flCd4Cre que porta una deficiencia en el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) en los linfocitos T, y presenta inflammaging, senescencia y multimorbilidad prematuros. Análisis realizados en el intestino de estos ratones muestran que la deleción de TFAM en los linfocitos T acelera el deterioro de la inmunidad en la mucosa intestinal, disminuyendo los linfocitos T foliculares y reguladores, y aumentando los linfocitos T proinflamatorios y citotóxicos. Estas alteraciones se asocian con pérdida de la integridad intestinal y disbiosis bacteriana. La depleción de la microbiota intestinal o la transferencia adoptiva de linfocitos T CD4+ competentes previenen la disfunción intestinal y atenúan el inflammaging, la senescencia tisular y múltiples signos de multimorbilidad en ratones Tfamfl/flCd4Cre, lo que mejora la salud y la esperanza de vida en este modelo.
Estos hallazgos indican que la integridad del intestino depende de un compartimento de linfocitos T CD4+ funcional y asientan las bases para el diseño de nuevas estrategias basadas en linfocitos T para promover un envejecimiento más saludable
