Resumen de Caracterización multiparamétrica de los perfiles inmuno-moleculares en el cáncer microcítico de pulmón
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Small Cell Lung Cancer (SCLC) constitutes approximately 13-15% of all lung cancer cases and is considered one of the most aggressive with a poor prognosis. Unlike non small cell lung cancer, SCLC does not present treatable molecular alterations. The treatment regimen had barely changed in recent decades until the inclusion of immunotherapy in combination with traditional chemotherapy in extensive-stage SCLC. This combination has revealed a modest percentage of patients who, nonetheless, exhibit lasting responses and a clinical benefit never seen before. It is crucial to delve into the understanding of the immune microenvironment in SCLC to identify the most suitable patients for receiving immunotherapy and to discover new therapeutic approaches. Furthermore, new advances in the understanding of the transcriptional features of the disease have significantly increased interest in the possibility of applying personalized medicine strategies in SCLC...
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El cáncer microcítico de pulmón (CMP) constituye aproximadamente el 13-15% de todos los casos de cáncer de pulmón y es considerado de los subtipos más agresivos y de peor pronóstico. A diferencia del cáncer no microcítico, no presenta alteraciones moleculares tratables. El tratamiento inicial apenas había variado en las últimas décadas hasta la inclusión de la inmunoterapia en combinación con la quimioterapia tradicional en el CMP en estadio extendido. Esta combinación ha revelado un modesto porcentaje de pacientes que, sin embargo, presenta respuestas duraderas y un beneficio clínico nunca antes visto. Es crucial profundizar en la comprensión del microambiente inmune en el CMP para identificar a los pacientes más idóneos para beneficiarse de los inhibidores de PD-1/PD-L1 (del inglés, Programmed cell death protein 1/Programmed Cell Death 1 Ligand 1), y encontrar nuevos enfoques terapéuticos complementarios. Además, nuevos avances en el conocimiento de los rasgos transcripcionales de la enfermedad han incrementado significativamente el interés en la posibilidad de aplicar estrategias de medicina personalizada en CMP.Nuestro proyecto se centra en la caracterización inmune y molecular exhaustiva de los CMPs con el objeto de estratificar y subclasificar a los pacientes y potencialmente testar enfoques terapéuticos personalizados. Concretamente, un objetivo es anticipar qué pacientes podrían responder de manera más favorable a la inmunoterapia y cuáles no, y otro es investigar opciones terapéuticas alternativas basadas en la identificación de potenciales dianas específicas. En base ello, hemos realizado un estudio retrospectivo en una cohorte de 129 pacientes de CMP en estadio limitado. Hemos identificado las alteraciones genómicas en los tumores de los pacientes mediante exoma completo, así como analizado la expresión génica para estudiar más en profundidad la biología de estos tumores. De esta forma, hemos identificado cuatro subgrupos de tumores distintos en base a sus características inmuno-oncológicas. Un gran subgrupo con un perfil de expresión más pro-inmunológico, con mayor infiltración de células inmunes y asociado a un mejor pronóstico, y otro gran subgrupo con un perfil opuesto, más pro-tumoral, con menor infiltración inmune y un peor pronóstico. Entre ambos, se identifican dos subgrupos mixtos con menos pacientes y con características intermedias. Una vez definidos estos subgrupos, hemos identificado una firma de expresión génica, basada en 44 genes, que nos permite discriminarlos adecuadamente. Esta herramienta permite identificar tumores por su perfil inmuno-oncológico y podría servir para clasificar a los pacientes por su mayor o menor probabilidad de responder a la inmunoterapia. Adicionalmente, hemos encontrado una relación positiva entre la expresión de la citoquina CXCL13 (del inglés, Chemokine (C-X-C motif) ligand 13 o B cell-attracting chemokine 1) y la presencia de estructuras terciarias linfoides (TLS) en los tumores pro-inmunológicos, que podría ser la base para una novedosa alterativa de inmunoterapia. De hecho, la infusión intratumoral de ARNm de CXCL13 en un modelo singénico de CMP reduce significativamente el desarrollo de los tumores. En resumen, nuestro estudio ha llevado a cabo una descripción multiparamétrica del microambiente del CMP. Esto ha posibilitado la identificación de nuevas oportunidades terapéuticas como el CXCL13, y de subgrupos de pacientes con características inmuno-moleculares distinguibles mediante una firma transcriptómica, que puede ayudar a predecir qué pacientes responderán a una inmunoterapia, acercando de este modo la medicina personalizada al CMP.
