La proteína p53 modula la neuroinflamación y la susceptibilidad neuronal al β-Amiloide
- Autores: Sonia González Guerrero
- Directores de la Tesis: María Ángeles Almeida Parra (dir. tes.), Rebeca Lapresa Ruiz de Gauna (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Silvia Ginés Padros (presid.), Ricardo Usategui Martín (secret.), David Brea López (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Funcional y Genómica por la Universidad de Salamanca
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: GREDOS
- Resumen
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por un deterioro cognitivo global. Su principal marca histopatológica es la presencia de agregados de la proteína ß-Amiloide (ßA) y Tau hiperfosforilada (p-Tau) en las regiones cerebrales afectadas. El descubrimiento del ßA como componente principal de las placas seniles condujo a formular la hipótesis de la cascada amiloide, que propone el depósito de ßA como agente iniciador de una serie de eventos entre los que destaca la neuroinflamación. Esto, conduce a la perdida sináptica y neuronal y, en última instancia, a un estado de demencia progresivo. Así, aunque las investigaciones clásicamente se han centrado en las alteraciones neuronales, la neuroinflamación se ha identificado como un proceso clave que contribuye, de forma temprana, a la fisiopatología de la enfermedad. La respuesta inflamatoria cerebral es un proceso complejo, orquestado principalmente por la microglía y, en menor medida, por los astrocitos. En condiciones de pérdida de homeostasis, estas células se activan, presentando un amplio espectro de heterogeneidad funcional y sintetizando una gama enorme de mediadores inflamatorios. Sin embargo, la hiperactivación o activación crónica de la glía genera un entorno citotóxico que contribuye a la neurodegeneración.
En este sentido, la proteína p53 es una de las principales moléculas implicadas en el destino neuronal, mediando la apoptosis inducida por el péptido ßA. Además, se ha postulado como modulador de la respuesta microglial. En esta misma línea, el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) que tiene lugar en el gen Tp53 que codifica para la proteína p53, Arg72Pro, condiciona la susceptibilidad neuronal al ßA y, se ha implicado en patologías donde la inflamación juega un papel fundamental. Sin embargo, la función que desempeña p53 en respuesta inflamatoria cerebral sigue siendo controvertida.
Por todo esto, pensamos que p53 podría ser esencial en el control de la respuesta de la microglía al ßA, y, con ello, en la neurodegeneración causada por el péptido. Además, el SNP Arg72Pro podría condicionar la repuesta neuroinflamatoria inducida por el ßA, afectado así a la susceptibilidad neuronal al péptido y, en última instancia, a la progresión del deterioro cognitivo asociado la enfermedad.
Los resultados obtenidos en el trabajo de Tesis doctoral demuestran que el ßA promueve la acumulación cerebral de p53, lo que desencadena una gliosis temprana que cursa con la liberación de mediadores inflamatorios y, en consecuencia, induce neuroinflamación. Todo ello tiene una repercusión importante en la viabilidad neuronal y, en última instancia, en el estado cognitivo. Así, hemos identificado a la proteína p53 como un elemento clave en la neuroinflamación causada por el ßA y, por tanto, asociada a la patogénesis de la EA. De este modo, un mayor conocimiento de la ruta neuroinflamatoria mediada por p53 podría dar lugar a la identificación de posibles dianas moleculares para el desarrollo de nuevas terapias en esta neuropatología, aún sin tratamiento eficaz. Finalmente, demostramos que el polimorfismo Arg72Pro del gen Tp53, mediante el control de la respuesta inflamatoria de la microglía, determina la susceptibilidad neuronal al ßA, lo que lo convierte en un nuevo biomarcador genético de viabilidad neuronal en respuesta al péptido y, con ello, de pronóstico funcional en la EA.
