Estudio del papel de la telomerasa en la transformación celular y caracterización de la heterocromatina telomérica de mamíferos

• Autores: Marta García Cao
• Directores de la Tesis: María Antonia Blasco Marhuenda (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2004
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Marcos Malumbres (secret.), A. Genescà (voc.), Miguel Vega Palas (voc.), Alfredo Villasante Atienza (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
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• Resumen

  • Transformación de células humanas normales en ausencia de activación de telomerasa. Durante la transformación neoplástica, las células adquieren mutaciones genéticas que les permiten escapar de los mecanismos de control de la proliferación celular. Células primaria murinas pueden ser transformadas en tumorales mediante la coexpresión de dos oncogenes cooperantes como c-myc y H-RasV12. Sin embargo, experimentos similares en células humanas no han tenido éxito en la obtención de células transformadas. Estas diferencias pueden atribuirse, al menos en parte, a las diferencias que existen entre células humanas y de ratón en cuanto a su biología telomérica. Mientras que células murinas expresan telomerasa y sus telómeros son extremadamente largos, las células humanas carecen de telomerasa y sus telómeros se acortan tras cada ciclo de división celular. Este acortamiento telomérico supone una barrera que limita la capacidad proliferativa de las células humanas.

    La importancia de la telomerasa en el proceso de conversión de una célula humana normal en tumoral se pone de manifiesto en que la mayoría de los tumores humanos presentan elevados niveles de actividad telomerasa. Los modelos existentes de obtención de células humanas mediante la alteración de elementos genéticos definidos incluían la activación de un mecanismo de mantenimiento telomérico como un requisito necesario para la transformación celular. En nuestro trabajo hemos descrito un modelo alternativo de transformación celular que no requiere la activación de telomerasa o de otro mecanismo alternativo de mantenimiento telomérico. Hemos demostrado que la sobreexpresión de E1A, MDM2 y H-RasV12 es suficiente para convertir fibroblastos humanos normales en células transformadas, es decir, capaces de crecer en ausencia de adhesión y de generar tumores al ser inyectadas en ratones inmunodeprimidos.

    No detectamos activación de un mecanismo de mantenim