La expresión intrahepática de genes relacionados con vías de señalización inmune como avance en la comprensión de la patogenia de la hepatitis autoinmune

• Autores: Fernando Díaz Fontenla
• Directores de la Tesis: Rafael Bañares Cañizares (dir. tes.), Magdalena Salcedo Plaza (dir. tes.), Rafael Correa Rocha (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Antonio Álvarez-Sala Walther (presid.), Francisco Javier Cubero Palero (secret.), María Carlota Londoño Hurtado (voc.), José Antonio Pons Miñano (voc.), Luis Téllez Villajos (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Gastroenterología
    • Patología
      • Inmunopatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad de presentación clínica e historia natural heterogéneas. Si bien la biopsia hepática se considera esencial para el diagnóstico de la enfermedad, los cambios de expresión génica en el tejido hepático han sido escasamente caracterizados. El estudio tiene como objetivos evaluar en el tejido hepático de pacientes con HAI, en comparación con controles sanos y con pacientes con otras enfermedades hepáticas: 1. La expresión de genes relacionados con la respuesta inmune y la existencia de vías patogénicas específicamente activadas en la HAI. 2. La existencia entre los pacientes con HAI de perfiles distintos de expresión génica que se traduzcan en comportamientos clínicos diferentes. 3. La existencia de un infiltrado inflamatorio inmune diferencial en la HAI. Para ello, se analizaron las biopsias hepáticas de 20 pacientes con HAI sin tratamiento previo, de 5 individuos sanos, y de 14 pacientes con otras enfermedades: hepatitis B (VHB), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), colangitis biliar primaria (CBP) y síndrome de solapamiento HAI-CBP. Para el análisis de expresión génica, se extrajo RNA de biopsias hepáticas en parafina, y se aplicó la tecnología nCounter (Nanostring technologies). Se utilizó el "Autoimmune Profiling Panel", que incluye 770 genes implicados en enfermedades autoinmunes y en respuestas inmunes. Para el análisis de los datos se utilizó la plataforma ROSALIND (San Diego, CA). El análisis transcriptómico identificó 71 genes desregulados en la HAI con respecto a individuos sanos y con otras patologías hepáticas. Los genes con mayor expresión en la HAI estaban involucrados en la presentación antigénica tanto por el MHC-II (HLA-DMA, HLA-DMB, HLA-DPB1, HLA-DRA, HLA-DOA, HLA-DRB1, HLA-DPA1) como por el MHC-I (HLA-C), en la activación del sistema inmune innato y adaptativo (TLR2, LY96, CYBA, NLRP3, S100A9, TGFB1), y en la producción de quimiocinas (CX3CL1, CXCL1, CCL3, CCL2, CCL18). El análisis de clustering de los genes diferencialmente expresados identificó un subgrupo de pacientes con HAI con mayor expresión de genes relacionados con la activación del sistema inmune adaptativo y de la respuesta inflamatoria. Este subgrupo mostró además un comportamiento clínico y de laboratorio diferente, presentando mayor actividad histológica [HAI score: 9,4 (5-13) vs 5,8 (2-10), p= 0,012)], mayores alteraciones bioquímicas [Bilirrubina 3,7 mg/dl (0,8-8,1) vs 2,7 mg/dl (0,4-13,6), p= 0,046] y, notablemente, una respuesta completa a los 6 meses de tratamiento convencional considerablemente menor [22,2% vs 81,8%, p= 0,022]. Por ello se concluye que el hígado de pacientes con HAI presenta un perfil de expresión de genes relacionados con la inmunidad diferente al de pacientes con otras enfermedades hepáticas autoinmunes y no autoinmunes. El análisis transcriptómico identificó un subgrupo de pacientes con HAI con manifestaciones clínicas, histológicas y evolutivas diferentes. El análisis de vías de señalización propias de la HAI, por tanto, podría mejorar la capacidad pronóstica y el diagnóstico diferencial con otras enfermedades autoinmunes y ayudar a identificar dianas terapéuticas específicas en la HAI