Relevancia fisiopatológica del tamaño hepático en la cirrosis experimental

• Autores: Iris Asensio García
• Directores de la Tesis: Francisco Javier Vaquero Martin (dir. tes.), Rafael Bañares Cañizares (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 217
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ignacio Lizasoain Hernández (presid.), Diego Rincón Rodríguez (secret.), Jorge Gracia Sancho (voc.), Ignacio Benedicto Español (voc.), Javier Pérez Gisbert (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Gastroenterología
    • Patología
      • Patología experimental
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    La enfermedad hepática crónica es uno de los principales problemas de salud a nivel mundial por su incidencia y gravedad. Su caracterización y estadiaje es uno de los principales retos en la práctica clínica, siendo fundamental para el manejo y tratamiento de los pacientes. Es sabido que el hígado experimenta cambios de tamaño a lo largo de la historia natural de la enfermedad, consistiendo en un agrandamiento inicial (hepatomegalia) seguido de una atrofia progresiva. El tamaño del hígado y los cambios que experimenta, podrían ayudar a determinar el estadio de la enfermedad hepática crónica. La hipótesis del presente trabajo fue que la disminución de tamaño o atrofia del hígado representa un hito crucial en la historia natural de la enfermedad hepática crónica que se asocia a cambios fundamentales en el perfil clínico, analítico, pronóstico, de expresión génica hepática y extra-hepática, y de la microbiota intestinal. El objetivo principal del presente trabajo fue determinar la relevancia de la disminución de tamaño o atrofia del hígado en la historia natural de la enfermedad hepática experimental. Utilizando un modelo de cirrosis inducida por la administración orogástrica de tetracloruro de carbono (CCl4) en ratas. Los resultados mostraron que el tamaño del hígado en ratas tratadas con CCl4 experimenta unos cambios similares a los observados en pacientes con enfermedad hepática crónica: hepatomegalia en estadios iniciales que evoluciona a una atrofia posterior. En comparación con el grupo Control, los dos grupos de ratas sondadas con CCl4 que no desarrollaron o que desarrollaron atrofia hepática, presentaron datos analíticos de daño hepático, pero la aparición de insuficiencia hepática se asoció únicamente con el grupo con atrofia. La atrofia hepática se asoció con estadios más avanzados de cirrosis y mayor área de fibrosis, con mayor hipertensión portal, con la aparición de complicaciones como ascitis e hidrotórax, y con mayor hipertrofia cardiaca. El impacto de la atrofia hepática en estos parámetros se mantuvo en ratas con grados similares de fibrosis hepática. Mediante la técnica de RNAseq, observamos que el desarrollo de atrofia hepática implicó cambios en los perfiles de expresión génica en hígado y en pulmón. Se observó también un perfil alterado de la microbiota intestinal en ratas sin atrofia hepática. El volumen hepático cuantificado de manera no invasiva mediante RMN y el peso del hígado mostraron una estrecha correlación en todos los estadios de la enfermedad hepática experimental. Ninguna rata presentó regresión total de la fibrosis hepática a los tres meses de la última dosis de CCl4. Ni el grado de fibrosis ni la presencia de atrofia hepática fueron predictores de la regresión de la fibrosis. En conclusión: 1.El modelo experimental de cirrosis inducida por CCl4 en ratas reproduce los cambios de tamaño del hígado observados en pacientes con enfermedad hepática crónica. 2.El desarrollo de atrofia hepática representa un hito crucial en la historia natural de la enfermedad hepática crónica e implica la presencia de enfermedad avanzada asociada a insuficiencia hepática, hipertensión portal y complicaciones como ascitis e hidrotórax. Se asocia, además, a cambios en el perfil de expresión génica del hígado y del pulmón y a cambios en la microbiota intestinal. 3.La estadificación de la enfermedad hepática en función del tamaño del hígado presenta grandes ventajas para homogeneizar el grado de enfermedad en el modelo experimental, en comparación con otras variables. 4.El fenómeno de atrofia hepática puede ser valorado mediante pruebas de imagen no invasivas como la RMN. 5.Los resultados apuntan al estudio de los cambios de tamaño del hígado como un valioso abordaje para mejorar la caracterización, estadiaje y pronóstico de la enfermedad hepática crónica.

  • English

    Chronic liver disease is one of the leading health problems worldwide due to its enormous incidence and severity. The characterization and staging of chronic liver disease is one of the main challenges of clinical practice, being fundamental for managing and treating these patients. In this context, it is well known that the liver undergoes changes in size throughout the natural history of the disease, characteristically consisting of an initial enlargement (hepatomegaly) followed by progressive atrophy. The size of the liver and the changes it undergoes, therefore, could help determine the stage of chronic liver disease.The hypothesis of the present work was that the decrease in liver size, or hepatic atrophy, represents a crucial milestone in the natural history of chronic liver disease that is associated with fundamental changes in the clinical, analytical, prognostic, hepatic and extra-hepatic gene expression, and gut microbiota profile...