Abordaje de estudio genético del cáncer de ovario epitelial de alto grado sensible a derivados del platino mediante técnicas de secuenciación masiva con un amplio panel de genes

Abstract

El cáncer de ovario es el cáncer ginecológico con una mayor mortalidad, representando el cáncer de ovario seroso de alto grado el 75% de esta patología, caracterizada por tener un curso agresivo y diagnosticarse en estadios avanzados. Uno de los criterios de inclusión según la Sociedad Española de Oncología Médica de alto riesgo para el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (SCMOH) es el diagnóstico de cáncer de ovario epitelial de alto grado no mucinoso. El SCMOH presenta un patrón de herencia autosómica dominante en genes de susceptibilidad al cáncer. Históricamente, el riesgo de SCMOH ha estado principalmente vinculado a mutaciones germinales en BRCA1/2. Sin embargo, actualmente también se encuentra asociado a genes supresores de tumores implicados en la reparación del ADN. El cáncer de ovario de alto grado se evidencia por ser genéticamente inestable y aproximadamente un 50% de estos tumores presentan deficiencia en los mecanismos de reparación del ADN mediante recombinación homóloga.

El rendimiento diagnóstico obtenido en el estudio genético de CO ha sido del 22% en la población BRCA. Este dato justifica la importancia de incluir este fenotipo en los criterios de selección de la SEOM para el estudio del síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario.

El estudio genético del CO, a través de un panel de genes de accionabilidad clínica relacionados con diversos síndromes hereditarios, logra aumentar el rendimiento diagnóstico con respecto solo el estudio de los genes BRCA1 y BRCA2. Por tanto, se hace necesario su inclusión en la práctica clínica.

Desde un punto de vista clínico, un 52% de las variantes obtenidas han sido clasificadas como VP y un 48% como VUS. Al ampliar el estudio genético a un panel de genes, el número de VUS obtenidas se ve incrementado y pueden superar, incluso, en número a las VP. Es por ello, que el laboratorio debe de disponer de un registro actualizado de las VUS obtenidas y proceder a su reevaluación de forma periódica con el fin de lograr su clasificación clínica de forma inequívoca. Desde el punto de vista molecular, y en concordancia con la bibliografía, un 65% de las VP obtenidas han sido variantes tipo frameshift o de cambio del marco de lectura. Con respecto a las VUS obtenidas, un 87% han sido de tipo missense o con cambio de sentido, lo que dificulta su clasificación clínica en aquellos casos en donde no se disponga de información suficiente.

El análisis de supervivencia del CO, en función de la respuesta al tratamiento en primera línea con derivados de platino, presenta un mejor pronóstico en el fenotipo sensible con respecto a los fenotipos parcialmente sensibles o resistentes. Este fenotipo sensible se comporta igual en presencia o ausencia de VP en los genes BRCA1/2, por lo que debe compartir características biológicas similares independientemente del genotipo BRCA.

El uso de técnicas NGS para secuenciar un amplio panel de genes, genera una gran cantidad de VUS. Para facilitar y optimizar el manejo de estas variantes es indispensable el uso de algoritmos de priorización de VUS. Gracias a este algoritmo se ha podido reclasificar un 8% de las VUS obtenidas como priorizadas según las evidencias de patogenicidad, siendo una herramienta imprescindible en la práctica asistencial.

Ovarian cancer is the gynecological cancer with the highest mortality, with high-grade serous ovarian cancer accounting for 75% of this pathology, characterized by having an aggressive course and being diagnosed in advanced stages. One of the inclusion criteria according to the Spanish Society of Medical Oncology for high-risk hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HOCCOS) is the diagnosis of non-mucinous high-grade epithelial ovarian cancer. SCMOH has an autosomal dominant inheritance pattern in cancer susceptibility genes. Historically, the risk of SCMOH has been mainly linked to germline mutations in BRCA1/2. However, it is now also associated with tumor suppressor genes involved in DNA repair. High-grade ovarian cancer is evidenced by being genetically unstable and approximately 50% of these tumors are deficient in DNA repair mechanisms by homologous recombination. The diagnostic yield obtained in the CO genetic study was 22% in the BRCA population. This data justifies the importance of including this phenotype in the SEOM selection criteria for the study of hereditary breast and ovarian cancer syndrome. The genetic study of OC, through a panel of clinical action genes related to various hereditary syndromes, manages to increase the diagnostic yield with respect to the study of the BRCA1 and BRCA2 genes alone. Therefore, its inclusion in clinical practice is necessary. From a clinical point of view, 52% of the variants obtained have been classified as VP and 48% as VUS. When extending the genetic study to a panel of genes, the number of VUS obtained increases and may even exceed the number of VP. For this reason, the laboratory must have an updated registry of the VUS obtained and reevaluate them periodically in order to achieve their clinical classification unequivocally. From the molecular point of view, and in agreement with the literature, 65% of the VP obtained were frameshift variants. With respect to the VUS obtained, 87% were missense or frameshift variants, which makes their clinical classification difficult in those cases where insufficient information is available. Survival analysis of OC, as a function of response to first-line treatment with platinum derivatives, shows a better prognosis in the sensitive phenotype with respect to the partially sensitive or resistant phenotypes. This sensitive phenotype behaves the same in the presence or absence of VP in the BRCA1/2 genes, so it should share similar biological characteristics regardless of BRCA genotype. The use of NGS techniques to sequence a large panel of genes generates a large number of VUS. To facilitate and optimize the management of these variants, the use of VUS prioritization algorithms is indispensable. Thanks to this algorithm it has been possible to reclassify 8% of the VUS obtained as prioritized according to evidence of pathogenicity, making it an essential tool in healthcare practice.