Resumen de The role of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) in colorectal cancer progression
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuente en hombres y el segundo en mujeres a nivel mundial. Aunque las tasas de supervivencia a 5 años en los primeros estadios superan el 90%, la situación cambia drásticamente en pacientes metastásicos. Se han visto pocos avances en el tratamiento del CCR en las últimas décadas, el cual todavía consiste en diferentes regímenes de quimioterapia, con la posibilidad de ser combinados con una de las pocas terapias dirigidas que son efectivas. Por lo tanto se necesita encontrar nuevas dianas terapéuticas, junto con biomarcadores pronósticos y predictivos para optimizar la eficiencia de los tratamientos actuales y futuros.
La quinasa dependiente de la ciclina 5 (CDK5) es más conocida por sus funciones en el sistema nervioso, pero en la última década se ha demostrado que también está involucrada en muchos procesos propios del cáncer. En este estudio, hemos investigado la expresión de CDK5 en líneas celulares de CCR y en un gran número de muestras tumorales para evaluar su relevancia en esta patogénesis. Encontramos que la CDK5 expresa y está muy activa en las líneas celulares de CCR y aunque no afecta a la proliferación, su silenciamiento génico disminuye la invasión y la migración celular, particularmente en las líneas celulares con mutaciones activadoras por debajo del receptor del factor de cree-miento? epitelial. Los análisis de enriquecimiento funcional y los efectos transcripcionales como consecuencia de la eliminación del gen CDK5, también confirmaron la participación de esta proteína en la motilidad del cáncer. En los tejidos tumorales, CDK5 se encuentra sobre-expresada en comparación con los tejidos normales a causa de una ganancia en el número de copias. En pacientes con enfermedad localizada, encontramos que los niveles altos de CDK5 se correlacionan con un peor pronóstico, especialmente en pacientes que tienen mutaciones en KRAS.
En el contexto metastásico, CDK5 predice la respuesta en pacientes tratados con oxaliplatino, siendo este hecho corroborado por estudios in vitro con líneas celulares resistentes al oxaliplatino y no dándose en el caso del irinotecán. Al explorar los niveles de CDK5 en los subtipos moleculares consensuados, encontramos los niveles más bajos en el subtipo 1, donde unos niveles elevados de CDK5 se volvió a asociar con un peor pronóstico, aunque los estudios in vitro, in vivo y ex vivo no indican un papel para la CDK5 en infiltración inmunitaria o respuesta al bloqueo del punto de control inmunitario en CCR.
Los resultados de esta tesis doctoral confirman la relevancia de CDK5 en CCR, y aunque se necesitan estudios adicionales, sugerimos que la CDK5 se podría utilizar como biomarcador para la terapia adyuvante en CCR en estadios iniciales o para predecir la respuesta a quimioterapias. Alternativamente, la inhibición de la CDK5 se podría utilizar en la adyuvancia para evitar la recaída de la enfermedad o en un entorno metastásico en combina-ción con oxaliplatino.
