Pathogenic mis-splicing of CPEB4 in schizophrenia

• Autores: Ivana Ollá
• Directores de la Tesis: José Javier Lucas Lozano (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 124
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  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La esquizofrenia (SCZ) resulta de una interacción compleja de riesgo poligénico y factores ambientales, que, en conjunto, podrían alterar ciertos reguladores de la expresión génica, y, por tanto, inducir una expresión anómala de múltiples genes de riesgo de SCZ. La familia CPEB de proteínas de unión a ARN (CPEB1, CPEB2, CPEB3, CPEB4) regula la traducción de ARNs diana que portan secuencias CPE en su 3'UTR (aproximadamente el 40 % de los genes totales). Anteriormente, en nuestro laboratorio identificamos a CPEB4 como un regulador traduccional desregulado clave en el trastorno del espectro autista (ASD), pues vimos que su microexón neuronal específico (exón 4) está menos incluido en los cerebros de los pacientes con ASD, lo que conduce a una subexpresión concertada de una plétora de genes de riesgo de ASD. Dado que hay muchos mecanismos genéticos y patogénicos compartidos entre SCZ y ASD, pensamos que un splicing incorrecto de CPEB4 también podría estar ocurriendo en pacientes con SCZ, lo cual llevaría a una expresión cerebral alterada de múltiples genes relacionados con SCZ. En el presente estudio, primero analizamos los datos de GWAS del Psychiatric Genomics Consortium y encontramos un enriquecimiento significativo de los genes asociados a SCZ entre los transcritos regulados por CPEB4. También encontramos una disminución de la inclusión del microexón CPEB4 en la corteza prefrontal post-mortem de los probandos SCZ. Este incorrecto splicing se asocia con niveles reducidos de proteína de genes asociados a SCZ que son diana de CPEB4. Curiosamente, esto sucede específicamente en personas con baja exposición a medicación con antipsicóticos. Finalmente, mostramos que una sobreexpresión leve del transcrito de CPEB4 que carece del exón 4 (CPEB4Δ4) en ratones es suficiente para inducir una disminución de los niveles de proteína de genes SCZ que son diana de CPEB4; estos ratones también mostraban comportamientos vinculados a SCZ. En resumen, este estudio identifica el splicing aberrante de CPEB4 y la consiguiente expresión anómala de múltiples genes de riesgo SCZ, como un nuevo mecanismo etiológico en SCZ