Caracterización mediante "Next-Generation Sequencing" de las alteraciones moleculares que llevan al desarrollo de la metástasis cutánea en el cáncer de mama
Authors
González Martínez, SilviaDate
2022Affiliation
Universidad de Alcalá. Departamento de Biología de Sistemas; Universidad de Alcalá. Programa de Doctorado en Ciencias de la SaludKeywords
Cáncer de mama
Genética humana
Document type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Version
info:eu-repo/semantics/acceptedVersion
Rights
Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional
Access rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
Abstract
El cáncer de mama (CM), la principal causa de muerte en las mujeres de entre 25
y 55 años, es una enfermedad heterogénea a nivel molecular, con diferentes patrones de
expresión genética que conducen a un comportamiento y a un pronóstico distinto.
Existe una clasificación molecular subrogada que distingue cuatro fenotipos
moleculares de CM: luminal A-like, luminal B-like (HER2- y HER2+), HER2+ (no
luminal) y triple negativo (TN).
El CM es el tumor que más frecuentemente metastatiza a piel en mujeres. Estas
metástasis cutáneas (MC) están presentes en alrededor del 24% de los pacientes con CM
metastásico e indican un estadio incurable de la enfermedad. El propósito del
tratamiento en esta fase es aliviar los síntomas, mejorar la calidad de vida y retrasar el
crecimiento del cáncer. Dado su mal pronóstico, el desarrollo de nuevas estrategias de
manejo para la MC es un desafío clínico importante. Para avanzar en este campo, se
necesita un mejor conocimiento de las alteraciones moleculares implicadas en el proceso
metastásico.
El presente estudio tiene como objetivos principales analizar las características
clinicopatológicas de los CM que desarrollan MC, comparar las diferencias moleculares
entre tumores primarios de la mama y sus MC y determinar si el perfil molecular de los
tumores primarios TN difiere según su patrón metastásico. Para ello estudiamos dos
series de CM, (1) una serie de tumores primarios y sus MC y (2) otra serie constituida
de tumores primarios TN con y sin metástasis en distintas localizaciones.
Se revisaron las características clinicopatológicas de las pacientes y se realizaron
estudios inmunohistoquímicos y de hibridación in situ fluorescente. Además, mediante
secuenciación masiva se hizo una caracterización molecular secuenciando un panel de
genes específico de CM en los tumores primarios y MC de la serie 1, mientras que en la
serie 2 se secuenció el exoma completo de los tumores primarios TN.
En la serie 1, se observó que el fenotipo molecular de CM con más riesgo de
metastatizar a piel fue el TN. Se encontró un cambio de fenotipo tumoral en las
metástasis en el 15% de los pacientes. En los tumores primarios las alteraciones
moleculares más frecuentes fueron mutaciones en TP53 (47%) y PIK3CA (39%), y
amplificaciones en MYC (15%) y MDM4 (11,8%). El 48,5% de las MC presentó alguna
alteración molecular adicional respecto a los tumores primarios, siendo las
amplificaciones en MYC y MDM4 y las mutaciones en PIK3CA las más comunes, pero
observándose también mutaciones adicionales de TP53 y KRAS, entre otras. Sin
embargo, no se observó un patrón mutacional característico relacionado con la
progresión del tumor y el desarrollo de MC. En esta serie, la supervivencia se relacionó
con el fenotipo tumoral y las mutaciones en TP53.
En la serie 2, el gen mutado con mayor frecuencia fue TP53 en todos los grupos,
aunque la frecuencia de mutación de este gen fue mayor en los tumores primarios TN
que desarrollaron MC que en los que no desarrollaron ningún tipo de metástasis o
desarrollaron otras. En cambio, PIK3CA estaba mutado con mayor frecuencia en
tumores primarios TN sin MC que en los que desarrollaron MC. Sin embargo, la
frecuencia fue mayor en los que desarrollaron MC que en los que desarrollaron otras
metástasis.
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