Estudio de factores genéticos y otros marcadores moleculares en la enfermedad de Parkinson

• Autores: María Teresa Periñán Tocino
• Directores de la Tesis: Pablo Mir Rivera (dir. tes.), M. del Pilar Gomez Garre (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Número de páginas: 94
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  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen

  • La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, que afecta al 2-3% de la población mayor de 65 años. Clásicamente, se caracteriza por tres síntomas motores: rigidez muscular, temblor en reposo y bradicinesia, pero también presenta numerosos síntomas no motores. La pérdida neuronal en la sustancia negra, que causa deficiencia de dopamina estriatal, y las inclusiones intracelulares, que contienen agregados de a-sinucleína, son sus características neuropatológicas principales. La patogénesis molecular subyacente implica múltiples mecanismos, incluyendo la proteostasis de asinucleína, la función mitocondrial, el estrés oxidativo, el transporte axonal y la neuroinflamación. En la mayoría de las poblaciones, entre el 3-5% de la EP se explica por variaciones genéticas raras altamente penetrantes en los genes SNCA, LRRK2, VPS35, PRKN, PINK1 y DJ1, relacionadas con la EP monogénica. Por otro lado, variantes comunes en 90 loci de riesgo explican en su conjunto entre el 16-36% del riesgo heredado de EP idiopática. A pesar de que nuestro conocimiento sobre las bases genéticas de la EP ha avanzado considerablemente, todavía queda un largo camino por recorrer en lo que respecta a la genética de la EP. En la actualidad, el diagnóstico se basa fundamentalmente en la historia clínica y el examen físico del paciente. No obstante, el diagnóstico erróneo es común en las primeras etapas de la enfermedad. Es por ello que existe una gran necesidad de identificar biomarcadores que puedan mejorar la rapidez del diagnóstico, definir los subtipos de la enfermedad y controlar su progresión, así como demostrar la eficacia del tratamiento cuando se desarrollen terapias modificadoras de la enfermedad. La hipótesis del trabajo fue que la identificación de factores de riesgo genéticos y otros marcadores moleculares implicados en la EP contribuiría a la compresión de las bases moleculares de la patología, permitiendo la identificación de posibles nuevos biomarcadores. Con este fin se desarrollaron dos objetivos principales. El primer objetivo fue estudiar si variaciones en los genes RHOT1, RHOT2, LRP10 y PICALM estaban implicadas en la fisiopatología de la EP y el desarrollo de deterioro cognitivo como una complicación asociada, utilizando una cohorte de pacientes con EP y controles sanos procedentes del sur de España así como 3 cohortes internacionales (IPDGC, AMP-PD y PPMI). Los resultados no mostraron evidencias que apoyen la hipótesis de que RHOT1 y RHOT2 sean genes causativos o modificadores de la EP en la población europea. En el gen LRP10, se identificaron 3 portadores de la variante p.Tyr307Asn: 1 paciente con EP y 2 controles sanos sin historia familiar de EP. Considerando que los 3 portadores de la variante p.Tyr307Asn no presentaban antecedentes familiares de EP pero sí un familiar de primer o segundo grado con EA, se concluyó que la variante p.Tyr307Asn podría tener un papel en la demencia. Por último, el genotipo TT de la variante rs3851179 en PICALM mostró un efecto protector significativo frente al desarrollo de deterioro cognitivo en la EP en la cohorte del sur de España así como en la cohorte de validación PPMI. Tras ajustar por APOE, el análisis estadístico mostró que la asociación entre la variante rs3851179 y el deterioro cognitivo en la EP sólo fue significativa en los pacientes no portadores del alelo e4 de APOE en la cohorte del sur de España. Estos resultados apoyan la hipótesis de que PICALM podría modular el riesgo de deterioro cognitivo en la EP. El segundo objetivo fue la identificación de marcadores moleculares circulantes, como los niveles de expresión de microRNAs o los niveles de homocisteína en sangre, asociados con la EP y el desarrollo de deterioro cognitivo como una complicación asociada. Los resultados mostraron una alteración en la expresión de microRNAs candidatos en la EP asociada a mutaciones en LRRK2 así como en la EP asociada a mutaciones en GBA respecto a EP idiopática y a controles sanos. La determinación de las rutas biológicas asociadas a estos microRNAs puso en evidencia una serie de vías relacionadas con la biosíntesis y el metabolismo de ácidos grasos así como la biosíntesis de glucoesfingolípidos, entre otras. Por último, un estudio caso-control seguido de un meta-análisis de 13 cohortes demostró una asociación positiva entre los niveles de homocisteína y el deterioro cognitivo en la EP. Desde el punto de vista genético, el genotipo TT de la variante rs1801133 en MTHFR se asoció con un aumento de los niveles de homocisteína mientras que el genotipo CC de la variante rs1801131 en MTHFR se relacionó con los niveles de folato. Sin embargo, ninguno de los polimorfismos estudiados se relacionaron con el deterioro cognitivo en la EP. Los resultados de esta Tesis Doctoral ponen de manifiesto la complejidad que supone identificar marcadores genéticos y moleculares específicos de la EP. A pesar de los esfuerzos realizados en esta materia, en este y otros trabajos, todavía queda mucho por conocer sobre la etiopatogenia de la EP.