Neurofibromatosis tipo 1 y síndrome de legius en el servicio de pediatría del hospital miguel servet y experiencia con las hojas de información
- Autores: Silvia Beatriz Sánchez Marco
- Directores de la Tesis: Javier López Pisón (dir. tes.), María Pilar Samper Villagrasa (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jesús Fleta Zaragozano (presid.), Juan Pablo García Íñiguez (secret.), Carmen Rodríguez-Vigil Iturrate (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad de Zaragoza
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
Introducción La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un desorden progresivo multisistémico de herencia autosómica dominante, con una elevada tasa (50%) de mutaciones espontáneas. Se estima una prevalencia de 1/2500-3000 individuos.
Es causada por mutaciones en el gen NF1 localizado en el cromosoma 17q11.2. El producto del gen NF1, llamado neurofibromina, se expresa de forma ubicua, por lo que las complicaciones pueden afectar a prácticamente cualquier parte del organismo en cualquier momento de la vida, especialmente aparición y crecimiento de tumores nerviosos junto con otras anomalías como alteraciones cutáneas y óseas. En el pasado el diagnóstico se establecía en base a criterios clínicos. Actualmente se identifican mutaciones en más del 95% de los casos. Existe una gran variabilidad clínica y escasa correlación genotipo-fenotipo.
El diagnóstico es clínico mediante el cumplimiento de dos o más criterios clásicos: 1) Seis o más manchas café con leche de más de 5 mm en pacientes prepúberes o más de 15 mm en pacientes postpúberes, 2) Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o neurofibroma plexiforme, 3) Efélides axilares o inguinales, 4) Glioma óptico, 5)Dos o más nódulos de Lisch, 6) Displasia ósea característica, 7) Familia de primer grado afecto.
No obstante se caracteriza por presentar una afectación multisistémica con manifestaciones neurológicas, trastornos del neurodesarrollo, manifestaciones endocrinas, manifestaciones músculo-esqueléticas , manifestaciones tumorales y enfermedades cardiovasculares entre otras.
El síndrome de Legius, constituye una entidad similar a la neurofibromatosis tipo 1, producida por mutaciones en el gen SPRED1 situado en el cromosoma 15q13.2, con manifestaciones cutáneas y sistémicas similares a la neurofibromatosis tipo 1 pero sin presentar, por norma general, la afectación tumoral.
Ambas entidades presentan una evolución impredecible, es importante ofrecer una información veraz y rigurosa a los pacientes y sus familias, así como conocer la satisfacción de los pacientes sobre la asistencia ofrecida,con el objetivo de ajustar y mejorar la práctica clínica a los protocolos clínicos y recomendaciones vigentes.
Material y método Se revisan los pacientes afectos de neurofibromatosis tipo 1, sus variantes, y síndrome de Legius controlados desde mayo de 1990 al 31 de diciembre de 2018 y se recogen datos auxológicos, genéticos, clínicos y radiológicos durante su seguimiento en consultas externas en la Unidad de neuropediatría.
Se procede a completar el estudio genético de aquellos pacientes con estudio genético negativo o no realizado previo a 2014 ( técnicas utilizadas previamente, sensibilidad del 70%).
Se realiza una encuesta de satisfacción a los pacientes controlados en la actualidad mediante la cumplimentación de un cuestionario de 12 preguntas que se envía por correo convencional o se rellena de forma presencial en la visita a neuropediatría.
Se realiza un análisis descriptivo y analítico de los datos, mediante el programa SPSS 23.0, considerando una significación estadística del 95% (p=0,005).
Este trabajo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA) con el número de expediente PI16/092.
Resultados En la base de datos de neuropediatría desde mayo de 1990 al 31 de diciembre de 2018 constaban 131 pacientes que cumplían criterios clínicos diagnósticos y/o estudio genético positivo, de un total de 21789 pacientes incluidos, de ellos, 128 pacientes presentaban diagnóstico de neurofibromatosis tipo 1 y 3 pacientes síndrome de Legius.
Se revisaron las historias clínicas de 128 pacientes afectos de neurofibromatosis tipo 1 ,De ellos 97 pacientes presentaban diagnóstico genético de NF1 y 31 casos diagnóstico por criterios clínicos, por ser casos antiguos en los que no se realizó genética o las técnicas utilizadas no identificaban todas las mutaciones. La edad media de los pacientes al diagnóstico de NF1 fue de 4,43 años ± 3,38 SDS (Rango 6 meses -14,5 años), existiendo discreto predominio femenino (53,1%): 60 niños y 68 niñas. Todos los pacientes (100%) con diagnóstico de neurofibromatosis tipo 1 y variantes cumplían criterios de manchas café con leche, seguidos de la presencia de efélides (60,1%) y familiar de primer grado afecto (35,9%), siendo el resto de criterios clínicos menos frecuentes. Se identificaron 97 mutaciones en el gen NF1, 76 de ellas diferentes, identificándose en mayor frecuencia las de tipo Frameshift, Splicing y missense. La afectación neurológica era la más frecuente, con presencia de macrocefalia, cefalea y presencia de hiperintensidades en T2. Las complicaciones graves como gliomas de vías ópticas, gliomas cerebrales y neurofibromas plexiformes eran menos frecuentes. Otras manifestaciones sistémicas frecuentes lo constituían el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (28,9%), la talla baja (20,3%) y la presencia de escoliosis (15,6%).
Las variantes de neurofibromatosis tipo 1, incluyen síndrome de neurofibromatosis Noonan, síndrome de Watson y neurofibromatosis segmentaria o en mosaico.
Tres pacientes son afectos de síndrome de Legius con mutación identificada, presentando como manifestaciones clínicas manchas café con leche y efélides sin presentar afectación sistémica.
El cuestionario de satisfacción fue cumplimentado en 29 casos de los 66 entregados (43,9%). Los encuestados se mostraban satisfechos con la información recibida en las hojas de información para las diferentes variables con puntuaciones de 3,5 - 4 sobre 5. Se objetivan diferencias estadísticas significativas (p=0,016) en la puntuación media de satisfacción respecto a sí consideran que la hoja de información deja claro el seguimiento que deben de llevar los pacientes (puntuación de satisfacción media: 4) y los que consideran que no lo deja (puntuación de satisfacción media: 3). De igual manera se han objetivado diferencias estadísticas significativas (p=0,027) según se considere que falte algo importante en la hoja de información, ya que sus medias difieren (puntuación de 3,2 en el grupo si falta información, puntuación 4,3 en el grupo no falta información).
Conclusiones 1. La neurofibromatosis tipo 1 y síndrome de Legius, representan un bajo porcentaje (6 /1.000 pacientes) de los niños en seguimiento en neuropediatría.
2. Las manchas café con leche son el motivo más frecuente de derivación a neuropediatría, habitualmente desde atención primaria.
3. Los criterios diagnósticos de neurofibromatosis tipo 1 más frecuentes son por orden: manchas café con leche, efélides, familiar de primer grado afecto, neurofibromas cutáneos y/o plexiformes, nódulos de Lisch y glioma de vías ópticas. Los criterios diagnósticos van apareciendo con la edad, lo que dificulta el diagnóstico clínico en edades precoces.
4. La mutación de la región p.Tyr2264Ter del exón 37 del gen NF1 es la más frecuentemente identificada. No se ha podido establecer una correlación genotipo-fenotipo.
5. Las manifestaciones sistémicas más frecuentes son: trastorno por déficit de atención e hiperactividad, talla baja, cefalea, glioma óptico y escoliosis. El hallazgo más común de la resonancia magnética cerebral es la presencia de hiperintensidades en secuencia T2.
6. Las complicaciones graves son frecuentes: gliomas de vías ópticas, neurofibromas plexiformes, y gliomas cerebrales.
7. Los padres/tutores están satisfechos con la hoja de información y valoran positivamente la utilidad, claridad y fácil entendimiento. Sin embargo, algunos demandan más información.
8. El protocolo de “Manchas café con leche en consulta de Neuropediatría” es útil y adecuado a la mejor práctica clínica y conocimiento actual, por lo que no se han realizado cambios.
Bibliografía 1. Sahin M. Neurofibromatosis 1. En: Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW, Shor NF, Behrman RE, editores. Nelson. Tratado de Pediatría. 19 ed. Barcelona: Elsevier; 2012. p.2121-23.
2. Hirbe AC, Gutmann DH. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol. 2014;13(8):834-43.
3. National Institutes of Health. Neurofibromatosis. NIH Consensus Statement Online.[Internet].1987[citado 3 Ago 2017];6(12):1-19. Disponible en: http://consensus.nih.gov/1987/1987Neurofibramatosis064html.htm.
4. Boulanger JM, Larbrisseau A. Neurofibromatosis type 1 in a pediatric population: Ste-Justine's experience. Can J Neurol Sci. 2005;32(2):225-31.
5. Duat Rodríguez A, Martos Moreno GÁ, Martín Santo-Domingo Y, Hernández Martín A, Espejo-Saavedra Roca JM, Ruiz-Falcó Rojas ML et al. Phenotypic and genetic features in neurofibromatosis type 1 in children. An Pediatr (Barc). 2015;83(3):173-82.
6. Bernier A, Larbrisseau A, Perreault S. Café-au-lait Macules and Neurofibromatosis Type 1: A Review of the Literature. Pediatr Neurol. 2016;60:24-29 7. Cassiman C, Legius E, Spileers W, Casteels I. Ophthalmological assessment of children with neurofibromatosis type 1. Eur J Pediatr. 2013;172(10):1327-33.
8. Campen CJ, Gutmann DH. Optic Pathway Gliomas in Neurofibromatosis Type 1. J Child Neurol. 2018;33(1):73-81.
9. Pruzan NL, de Alba Campomanes A, Gorovoy IR, Hoyt C. Spontaneous Regression of a Massive Sporadic Chiasmal Optic Pathway Glioma. J Child Neurol. 2015;30(9):1196-98.
10. Kondyli M, Larouche V, Saint-Martin C, Ellezam B, Pouliot L, Sinnett D et al. Trametinib for progressive pediatric low-grade gliomas. J Neurooncol. 2018;140(2):435-44.
11. Ehara Y, Yamamoto O, Kosaki K, Yoshida Y. Natural course and characteristics of cutaneous neurofibromas in neurofibromatosis 1. J Dermatol. 2018;45(1):53-57.
12. Corsello G, Antona V, Serra G, Zara F, Giambrone C, Lagalla L et al. Clinical and molecular characterization of 112 single-center patients with Neurofibromatosis type 1. Ital J Pediatr. 2018;44(1):45.
13. Vivarelli R, Grosso S, Calabrese F, Farnetani M, Di Bartolo R, Morgese G et al. Epilepsy in neurofibromatosis 1. J Child Neurol. 2003;18:338-42.
14. Gill DS, Hyman SL, Steinberg A, North KN. Age-related findings on MRI in neurofibromatosis type 1. Pediatr Radiol. 2006;36:1048–56.
15. Lion-François L , Gueyffier F, Mercier C, Gérard D, Herbillon V, Kemlin I et al. The effect of methylphenidate on neurofibromatosis type 1: a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Orphanet J Rare Dis. [Internet]. 2014 [Citado 4 Jun 2018];9:142. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25205361 16. Ribeiro M, Coutinho MP. Analysis of Neurofibromatosis Type 1 (NF1) Children and Adolescents’ Weight, Length and Head Circumference - A Cross-Sectional Study. J Pigment Disord. 2015;2:182.
17. Sani I, Albanese A. Endocrine Long-Term Follow-Up of Children with Neurofibromatosis Type 1 and Optic Pathway Glioma .Horm Res Paediatr. 2017;87(3):179-88.
18. Jia F, Cui X, Wang G, Liu X, Sun J. Spontaneous rotational dislocation of the lumbar spine in type 1 neurofibromatosis: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2019;98(16):e15258.
19. Leppävirta , Kallionpää RA, Uusitalo E, Vahlberg T, Pöyhönen M, Peltonen J et al. Congenital anomalies in neurofibromatosis 1: a retrospective register-based total population study. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):5.
20. Yapijakis C, Pachis N, Voumvourakis C. Neurofibromatosis-Noonan Syndrome: A Possible Paradigm of the Combination of Genetic and Epigenetic Factors. Adv Exp Med Biol. 2017;987:151-59.
21. Lara-Corrales I, Moazzami M, García-Romero MT, Pope E, Parkin P, Shugar A. Mosaic Neurofibromatosis Type 1 in Children: A Single-Institution Experience. J Cutan Med Surg. 2017;21(5):379-82.
22. Evans DG, Bowers N, Burkitt-Wright E, Miles E, Garg S, Scott-Kitching V. Comprehensive RNA Analysis of the NF1 Gene in Classically Affected NF1 Affected Individuals Meeting NIH Criteria has High Sensitivity and Mutation Negative Testing is Reassuring in Isolated Cases With Pigmentary Features Only. EBioMedicine. 2016;7:212-20.
23. American Statistical Association [Internet]. How to plan a survey. ASA series, 2004 [ Acceso el 15 de Agosto de 2019]. Disponible en http:// www.amstat.org/.
24. Phillips AW, Reddy S, Durning SJ. Improving response rates and evaluating nonresponse bias in surveys: AMEE Guide No. 102. Med Teach. 2016;38(3):217-28.
25. Riklin E, Talaei-Khoei M, Merker VL, Sheridan MR, Jordan JT, Plotkin SR et al. First report of factors associated with satisfaction in patients with neurofibromatosis. Am J Med Genet A. 2017;173(3):671-77.
