La ruta de erk5 como nueva diana de sorafenib
- Autores: Marta Ortega Muelas
- Directores de la Tesis: Ricardo Sánchez Prieto (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Castilla-La Mancha ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Borja Belandia Gómez (presid.), Pedro Tranque Gomez (secret.), Gemma Ferrer Mayorga (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad de Castilla-La Mancha
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: RUIdeRA
- Resumen
Desde la revolución molecular de los años 80, el conocimiento de la etiología del cáncer ha aumentado drásticamente, lo que ha llevado al descubrimiento y al desarrollo de terapias específicas capaces de afectar de forma selectiva a las células tumorales. Un ejemplo es Sorafenib, un inhibidor multiquinasa aprobado por la Administración de alimentos y medicamentos d e Estados Unidos en el año 2005 y ampliamente utilizado en la practica diaria. Actualmente utilizado para el tratamiento de pacientes con hepatocarcinoma, carcinoma avanzado de células renales y carcinoma de tiroides diferenciado progresivo, localmente avanzado o metastático. Descubierto inicialmente como un inhibidor de la quinasa RAF, mas tarde se demostró que tenía un potente efecto inhibidor de la actividad de receptores tirosina quinasa como VEGFR, PDGFR, c-kit, FLT-3 y RET. Sus acciones fundamentales incluyen reducción de la angiogénesis y moderar la proliferación celular.
La señalización celular controlada por MAPKs ha estado implicada en el cáncer y su terapia casi desde su descubrimiento. Uno de los miembros de la familia de las MAPKs es ERK5, cuya vía se asocia a procesos claves en el desarrollo del cáncer, como angiogénesis, proliferación, migración, invasión etc. Convirtiéndola así en una posible diana para la terapia antitumoral. Dado que muchos de estos procesos son objetivos de Sorafenib decidimos estudiar la implicación de la vía de ERK5 en la terapia con este inhibidor multiquinasa.
Nuestros datos en un modelo celular de adenocarcinoma de cérvix (HeLa), basados en abordajes químicos, genéticos y computacionales demuestran que la vía de señalización de ERK5 es una nueva diana de Sorafenib. Este efecto es ejercido, al menos, sobre la MAP2K (MEK5), bloqueando así la activación de ERK5. Aunque este efecto inhibitorio sobre la señalización de ERK5 no tiene ningún efecto sobre la toxicidad asociada a Sorafenib, si hemos podido observar que es fundamental para explicar la implicación de Sorafenib en diferentes procesos como la proliferación, migración celular o invasión. Nuestras observaciones se basan tanto en la estimulación de la vía con un activador bien establecido de ERK5, como es el EGF, como en el uso de sistemas genéticos que permiten una activación exclusiva de ERK5 mediante el uso de formas hiperactivas de MEK5.
En resumen, nuestras observaciones podrían ser una explicación novedosa para algunos de los beneficios terapéuticos asociados a Sorafenib en la terapia del cáncer y abrir la posibilidad de incluir nuevas patologías con una vía de señalización ERK5 aberrante.
