Resumen de Caracterización fenotípica de pacientes con reacciones de hipersensibilidad a anti-inflamatorios no esteroideos
La Organización Mundial de la Salud define las reacciones adversas a fármacos como “una respuesta nociva y no intencionada a un medicamento, que ocurre en el ser humano con dosis utilizadas normalmente para la profilaxis, el diagnóstico, la terapéutica o la modificación de una función fisiológica” (1). Estas reacciones representan un problema de salud pública muy importante debido, entre otras razones, al elevado número de individuos en cualquier tramo de edad que pueden verse afectados y a que en ocasiones pueden ser causa de muerte. Se pueden clasificar en dos grandes categorías: de tipo A, predecibles y relacionadas con la dosis, y de tipo B, infrecuentes, impredecibles y usualmente no relacionadas con la acción farmacológica del fármaco (2). Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos (RHF) se incluyen en el tipo B y, aunque no se dispone de datos definitivos sobre su incidencia y prevalencia, se ha descrito que afectan a un 10-15% de los pacientes hospitalizados, representando en nuestro país el motivo más frecuente de consulta en Alergología después de la rinitis y el asma (Gamboa 2009). En la actualidad se acepta que los anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) son la causa más frecuente de RHF (3, 4).
Desde la comercialización de la aspirina (ácido acetil salicílico, AAS) en 1897 se han sintetizado y comercializado AINE de diversos grupos farmacológicos no relacionados desde el punto de vista químico. Los AINE se encuentran entre los fármacos de mayor consumo mundial debido a su amplia acción terapéutica, que incluye la analgésica, antipirética, antiinflamatoria y de inhibición plaquetaria, a su uso desde edades muy tempranas y, en gran parte, a que pueden obtenerse sin necesidad de prescripción médica. Esto favorece la aparición de reacciones de hipersensibilidad en todos los tramos de edad, habiéndose descrito reacciones de este tipo con casi todos los grupos farmacológicos.
La Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica clasificó las entidades clínicas inducidas por hipersensibilidad a AINE en 5 categorías, 3 de ellas causadas por hipersensibilidad no alérgica (asociadas al mecanismo farmacológico de inhibición de la ciclooxigenasa-1, COX-1, conocidas como reacciones por reactividad cruzada), y otras 2 causadas por hipersensibilidad alérgica (reacciones selectivas a un grupo farmacológico y mediadas por mecanismos inmunológicos) (5).
Las reacciones selectivas (RS) representan un porcentaje importante de la hipersensibilidad a AINE e incluyen las reacciones inducidas por anticuerpos IgE específicos, designadas por el acrónimo SNIUAA (del inglés, single-NSAID-induced urticaria/angioedema or anaphylaxis), y las reacciones inducidas por linfocitos T específicos, designadas por el acrónimo SNIDR (del inglés single-NSAID-induced delayed hypersensitivity reactions). Esta Tesis Doctoral se ha centrado en el estudio de las RS, que son las que se producen ante un AINE o ante varios AINE pertenecientes al mismo grupo farmacológico.
Aunque la urticaria y/o angioedema (AE) por reactividad cruzada (RC) es la entidad clínica más frecuente inducida por RHF a AINE, la SNIUAA la sigue en frecuencia, representando un 30% del total de dichas reacciones en la población española. En la SNIUAA los síntomas aparecen rápidamente, con frecuencia durante la primera hora tras la administración del fármaco y suelen producir con mayor frecuencia síntomas de anafilaxia y urticaria y/o AE. Los sujetos que presentan este tipo de reacciones no suelen presentar enfermedad cutánea crónica de base (urticaria) aunque sí otras enfermedades alérgicas, como la alergia alimentaria o a otros fármacos. Aunque se desconoce la prevalencia de la SNIDR, se sabe que es mucho menos frecuente. A diferencia de la SNIUAA, los síntomas aparecen usualmente a las 24-48 horas de la administración del AINE. Pueden producir cuadros cutáneos leves como la urticaria, el exantema máculopapular (EMP) y el exantema fijo medicamentoso (EFM), y cuadros de mayor gravedad como el síndrome de hipersensibilidad con eosinofília y síntomas sistémicos, la pustulosis exantemática aguda generalizada y el Sindrome de Steven-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica.
Cualquier AINE puede ser la causa de una RS, incluidos los inhibidores de la COX-2. En España los fármacos más frecuentemente implicados son el metamizol, ibuprofeno, diclofenaco, AAS y paracetamol (6). No obstante, pueden existir variaciones en función del país, ya que el consumo de estos fármacos puede ser distinto e incluso algunos pueden no estar comercializados.
La participación de un mecanismo inmunológico específico en las RS a AINE no siempre puede demostrarse mediante pruebas específicas, por lo que en muchas ocasiones sólo se dispone de evidencias indirectas, como pueden ser las características clínicas de la reacción y la tolerancia comprobada a AINE inhibidores potentes de COX-1 de un grupo farmacológico diferente al implicado, lo que implica la realización de una prueba de exposición controlada (PEC) a AAS (7). En determinados casos, además, el diagnóstico requiere de una PEC con el AINE implicado, lo que supone valorar la razón riesgo-beneficio que conlleva su realización, ya que no está exenta de riesgos, por lo que en muchas situaciones no se realiza y se les indica a los pacientes que deben evitar todos los AINE en general.
En lo que se refiere a otras pruebas in vivo, no se dispone de herramientas con una sensibilidad suficiente para establecer el diagnóstico de las RS ni para demostrar la participación de un grupo farmacológico concreto existente (5). Así, las pruebas cutáneas (PC) son de utilidad para el diagnóstico de la SNIUAA a metamizol pero no se dispone de largas series de datos que permitan evaluar la utilidad de dichas pruebas con otros AINEs en dichas de reacciones. Con respecto a las pruebas in vitro en el diagnóstico de SNIUAA, aunque se han propuesto prototipos experimentales para la determinación de IgE específica a AINE como el AAS, diclofenaco o ibuprofeno, no existe un nivel de recomendación basado en la evidencia para su realización. En la actualidad, el test de activación de basófilos (TAB) es la prueba in vitro que ha demostrado tener valor diagnóstico para las SNIUAA a metamizol (8, 9). En el caso de la SNIDR, las pruebas epicutáneas (PEP) o también llamadas de tipo parche y la prueba de intradermorreacción (PID) con lectura tardía, esta última solo recomendada para metamizol, se pueden utilizar con los AINE implicados, teniendo una baja sensibilidad para el diagnóstico, pero una especificidad alta (10).
En esta Tesis Doctoral se plantearon resumidamente los siguientes objetivos: 1) caracterizar fenotípicamente las RS (SNIUAA y SNIDR); 2) evaluar la asociación de las RS con otras patologías; 3) analizar el valor de los diferentes métodos diagnósticos actualmente disponibles, es decir, la historia clínica (HC) en caso de producirse dos o más episodios, y las PC y/o PEC con el AINE implicado en caso de producirse uno sólo; y, 4) valorar la utilidad del TAB a metamizol en un grupo de pacientes diagnosticados de SNIUAA por PC positiva.
Como resultado se caracterizaron fenotípicamente 512 pacientes con RS, 461 (90%) SNIUAA y 51 (10%) SNIDR. En las reacciones SNIUAA se evidenció que el metamizol fue el fármaco más frecuentemente implicado, seguido del ibuprofeno. La anafilaxia fue la entidad clínica más frecuente (33.3%), seguida de la urticaria (29.3%), el AE (22.2%) y la urticaria/AE (12.8%). En las reacciones SNIDR se evidenció que también el metamizol y el ibuprofeno fueron los principales inductores. Las entidades clínicas más frecuentes fueron el EFM (43.2%) y el EMP (31.6%). Además, evidenciamos cierta evolución en la proporción de la frecuencia de todos los AINE implicados en las RS estudiadas a lo largo de los años comprendidos en el estudio, pudiendo asociarse dichos cambios con los diferentes patrones de consumo dependientes del género y edad.
Por otra parte, se evidenció que aproximadamente la cuarta parte del total de pacientes con RS (25.56%) presentaban otras co-morbilidades de tipo alérgico. La más frecuente fue la rinitis, presente en el 20.5% de los pacientes, seguida del asma (10%). La urticaria crónica, la alergia a alimentos y medicamentos fueron infrecuentes, sobre todo en los pacientes con SNIDR.
Con respecto a las herramientas que permitieron alcanzar el diagnóstico definitivo, el análisis por separado las SNIUAA y las SNIDR nos permitió establecer que en las SNIUAA el papel de la HC fue más importante que en las SNIDR (62.7% y 35.3%, respectivamente), mientras que en las SNIDR el protagonismo fue mayor en el caso de las pruebas cutáneas (47.1% versus 22.8%). El papel de la PEC con el AINE implicado fue muy similar en ambos tipos de reacciones (14.5% en las SNIUAA y 17.6% en las SNIDR).
El análisis de los marcadores del basófilo CD63 y CD203c en las SNIUAA por metamizol mostró que ambos tenían la misma especificidad (87.5%) aunque la sensibilidad del primero es menor que la del segundo (61.9% versus 80.95%). Ambos marcadores mostraron una buena correlación, especialmente en el caso de las reacciones anafilácticas (r2=0.835).
Las RS a AINE representan un reto de gran importancia en la práctica clínica de los alergólogos, que son los profesionales que deben informar y formar a otros facultativos no especializados en esta patología, ya que, en la mayoría de casos, antes de llegar a los Servicios de Alergia estos pacientes ya han sido valorados antes por otros especialistas. Por esto, esperamos que los resultados que hemos obtenidos hayan proporcionado la información necesaria para una clasificación más detallada de los diferentes fenotipos de las RS, así como para el diagnóstico y manejo clínico de estos pacientes.
Referencias:
1. International drug monitoring: the role of national centres. Report of a WHO meeting. World Health Organization technical report series. 1972;498:1-25.
2. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet. 2000;356(9237):1255-9.
3. Dona I, Blanca-Lopez N, Torres MJ, Garcia-Campos J, Garcia-Nunez I, Gomez F, et al. Drug hypersensitivity reactions: response patterns, drug involved, and temporal variations in a large series of patients. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 2012;22(5):363-71.
4. Dona I, Barrionuevo E, Blanca-Lopez N, Torres MJ, Fernandez TD, Mayorga C, et al. Trends in hypersensitivity drug reactions: more drugs, more response patterns, more heterogeneity. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 2014;24(3):143-53; quiz 1 p following 53.
5. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, Blanca M, Blanca-Lopez N, Bochenek G, et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2013;68(10):1219-32.
6. Dona I, Blanca-Lopez N, Cornejo-Garcia JA, Torres MJ, Laguna JJ, Fernandez J, et al. Characteristics of subjects experiencing hypersensitivity to non-steroidal anti-inflammatory drugs: patterns of response. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2011;41(1):86-95.
7. Kowalski ML, Makowska JS. Seven steps to the diagnosis of NSAIDs hypersensitivity: how to apply a new classification in real practice? Allergy, asthma & immunology research. 2015;7(4):312-20.
8. Ariza A, Garcia-Martin E, Salas M, Montanez MI, Mayorga C, Blanca-Lopez N, et al. Pyrazolones metabolites are relevant for identifying selective anaphylaxis to metamizole. Scientific reports. 2016;6:23845.
9. Gomez E, Blanca-Lopez N, Torres MJ, Requena G, Rondon C, Canto G, et al. Immunoglobulin E-mediated immediate allergic reactions to dipyrone: value of basophil activation test in the identification of patients. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2009;39(8):1217-24.
10. Barbaud A. Skin testing and patch testing in non-IgE-mediated drug allergy. Current allergy and asthma reports. 2014;14(6):442.
