Ayuda
Ir al contenido

Dialnet


Búsqueda de tratamientos para la neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro

  • Autores: Mónica Álvarez Córdoba
  • Directores de la Tesis: José A. Sánchez-Alcázar (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad Pablo de Olavide ( España ) en 2020
  • Idioma: español
  • Número de páginas: 240
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Rodríguez Moreno (presid.), Carmen Espinós (secret.), María José Sánchez Sanz (voc.)
  • Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biotecnología, Ingeniería y Tecnología Química por la Universidad Pablo de Olavide
  • Materias:
  • Enlaces
    • Tesis en acceso abierto en:  RIO  TESEO 
  • Resumen
    • español

      La neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NACH) es un grupo de trastornos neurológicos hereditarios en los que el hierro se acumula en los ganglios basales y produce distonía progresiva, espasticidad, parkinsonismo, anomalías neuropsiquiátricas y atrofia óptica o degeneración retiniana. La forma más frecuente de NACH es la neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PKAN) asociada con mutaciones en el gen de pantotenato quinasa 2 (PANK2), que es esencial para la síntesis de coenzima A (CoA). No hay cura para las NACH ni hay un tratamiento estándar. En la presente Tesis, describimos que los fibroblastos derivados de pacientes que albergan mutaciones PANK2 pueden reproducir muchas de las alteraciones patológicas celulares que se encuentran en la enfermedad, como la acumulación intracelular de hierro y lipofuscina, el aumento del estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y una morfología senescente característica. El tratamiento con pantotenato, el sustrato enzimático PANK2, fue capaz de corregir todas las alteraciones patológicas en los fibroblastos mutantes respondedores con expresión residual de la enzima PANK2. Sin embargo, el pantotenato no tuvo efecto sobre los fibroblastos mutantes con expresión de la proteína truncada/ incompleta. El efecto positivo del pantotenato en mutaciones particulares también se confirmó en neuronas inducidas obtenidas por reprogramación directa de los fibroblastos mutantes. Nuestros resultados sugieren que el tratamiento con pantotenato puede estabilizar los niveles de expresión de la PANK2 en mutaciones seleccionadas. Estos resultados nos animan a proponer nuestro modelo de detección como una forma rápida y fácil de detectar pacientes con mutaciones PANK2 respondedores a pantotenato. La existencia de pacientes con una expresión residual del enzima PANK2 posibilita el tratamiento con altas dosis de pantotenato.

    • English

      Neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) is a group of inherited neurologic disorders in which iron accumulates in the basal ganglia resulting in progressive dystonia, spasticity, parkinsonism, neuropsychiatric abnormalities, and optic atrophy or retinal degeneration. The most prevalent form of NBIA is pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) associated with mutations in the gene of pantothenate kinase 2 (PANK2), which is essential for coenzyme A (CoA) synthesis. There is no cure for NBIA nor is there a standard course of treatment. In the current work, we describe that fibroblasts derived from patients harbouring PANK2 mutations can reproduce many of the cellular pathological alterations found in the disease, such as intracellular iron and lipofuscin accumulation, increased oxidative stress, and mitochondrial dysfunction. Furthermore, mutant fibroblasts showed a characteristic senescent morphology. Treatment with pantothenate, the PANK2 enzyme substrate, was able to correct all pathological alterations in responder mutant fibroblasts with residual PANK2 enzyme expression. However, pantothenate had no effect on mutant fibroblasts with truncated/incomplete protein expression. The positive effect of pantothenate in particular mutations was also confirmed in induced neurons obtained by direct reprograming of mutant fibroblasts. Our results suggest that pantothenate treatment can stabilize the expression levels of PANK2 in selected mutations. These results encourage us to propose our screening model as a quick and easy way to detect pantothenate-responder patients with PANK2 mutations. The existence of residual enzyme expression in some affected individuals raises the possibility of treatment using high dose of pantothenate.


Fundación Dialnet

Dialnet Plus

  • Más información sobre Dialnet Plus

Opciones de compartir

Opciones de entorno