Resumen de Eficacia y mecanismos de acción antitumoral de lípidos de diseño
- español
A pesar de ser una enfermedad rara, el glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor más común y maligno entre los gliomas, con una incidencia de 3,19 casos por 100.000 personas y año. Los pacientes con GBM presentan un pronóstico grave y una mediana de supervivencia inferior a 15 meses. El tratamiento estándar en la UE consiste en la máxima resección quirúrgica posible, seguida de radioterapia y ciclos de quimioterapia con temozolomida (TMZ). Debido a la baja supervivencia de los pacientes y a la aparición de resistencias y recidivas por el tratamiento con TMZ, es necesario desarrollar nuevos fármacos contra el GBM.
La terapia lipídica de membrana (TLM) es un enfoque terapéutico que tiene como objetivo regular la composición y estructura de las membranas celulares como tratamiento a diversas patologías. En base a esta teoría, se diseñó de manera racional el compuesto LP226 (molécula desarrollada por Lipopharma Therapeutics). Esta molécula es un compuesto derivado del DHA, un ácido graso omega-3 que se ha modificado mediante la adición de un resto hidroxilo en el carbono alfa.
El compuesto LP226 presentó un efecto antiproliferativo en varias líneas de glioma, inhibiendo la vía PI3K/Akt. Además, se confirmó su actividad antitumoral in vivo, usando un modelo xenográfico de ratón, con la disminución de la progresión de los tumores en ratones tratados con LP226 respecto a los controles sin efectos tóxicos aparentes.
Una de las características de las células tumorales es la acumulación de proteínas mal plegadas. La activación de la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR, Unfolded Protein Response) por parte de las células tumorales les permite sobrevivir a esta condición de estrés, pero una sobreactivación de la vía puede producir muerte celular. El LP226 indujo las vías de UPR y muerte por autofagia en las células de glioma a nivel molecular. En cuanto al mecanismo de acción de la molécula, se estableció que la activación está relacionada con las vías de JNK/c-Jun y CHOP.
Asimismo, se confirmó la incorporación del LP226 en las células, que se metaboliza a través de la α-oxidación dando lugar al metabolito C21:5n-3. Esta nueva molécula presenta efecto antiproliferativo y puede suponer un marcador para el seguimiento del tratamiento con LP226, debido a una correlación directa entre los niveles del metabolito en el tumor y la eficacia antitumoral del LP226.
Los innovadores compuestos basados en TLM, siendo LP226 uno de ellos, han demostrado ser una alternativa terapéutica, segura y eficaz que podría mejorar los resultados clínicos y la calidad de vida para un número importante de pacientes con GBM u otros tipos de cáncer.
- català
Malgrat ser una malaltia rara, el glioblastoma multiforme (GBM) és el tumor més comú i maligne entre els gliomas, amb una incidència de 3.19 casos per 100000 persones i any. Els pacients amb GBM presenten un pronòstic greu i una mitjana de supervivència inferior a 15 mesos. El tractament estàndard en la UE consisteix en la màxima extirpació quirúrgica possible, seguida de radioteràpia i cicles de quimioteràpia amb temozolomida (TMZ). A causa de la baixa supervivència dels pacients i a l'aparició de resistències i recidivas pel tractament amb TMZ, és necessari desenvolupar nous fàrmacs contra el GBM.
La Teràpia Lipídica de Membrana (TLM) és un enfocament terapèutic que té com a objectiu regular la composició i estructura de les membranes cel·lulars com a tractament a diverses patologies. Sobre la base d'aquesta teoria, es va dissenyar de manera racional el compost LP226 (molècula desenvolupada per Lipopharma Therapeutics). Aquesta molècula és un compost derivat del DHA, un àcid gras omega-3 que s'ha modificat mitjançant l'addició d'una resta hidroxil en el carboni alfa.
El compost LP226 va presentar un efecte antiproliferatiu en diverses línies de glioma, inhibint la via PI3K/Akt. A més, es va confirmar la seva activitat antitumoral in vivo, usant un model xenogràfic de ratolí, amb la disminució de la progressió dels tumors en ratolins tractats amb LP226 respecte als controls sense efectes tòxics aparents.
Una de les característiques de les cèl·lules tumorals és l'acumulació de proteïnes mal plegades. L'activació de la resposta a proteïnes mal plegades (UPR, Unfolded Protein Response) per part de les cèl·lules tumorals els permet sobreviure a aquesta condició d'estrès, però una sobreactivació de la via pot produir mort cel·lular.
El LP226 va induir les vies de UPR i mort per autofàgia a les cèl·lules de glioma a nivell molecular. Quant al mecanisme d'acció de la molècula, es va establir que l'activació està relacionada amb les vies de JNK/c-Jun i CHOP.
Així mateix, es va confirmar la incorporació del LP226 en les cèl·lules, que es metabolitza a través de la α-oxidació donant lloc al metabòlit C21:5n-3. Aquesta nova molècula presenta efecte antiproliferatiu i pot suposar un marcador per al seguiment del tractament amb LP226, a causa d'una correlació directa entre els nivells del metabòlit en el tumor i l'eficàcia antitumoral del LP226.
Els innovadors composts basats en TLM, sent LP226 un d'ells, han demostrat ser una alternativa terapèutica, segura i eficaç que podria millorar els resultats clínics i la qualitat de vida per a un nombre important de pacients amb GBM o altres tipus de càncer.
- English
Despite being an orphan disease, glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and malignant tumor among gliomas, with an incidence of 3.19 cases per 100,000 people and year. Patients with GBM have a severe prognosis and a median survival of less than 15 months. The standard treatment in the EU consists of the maximum possible surgical resection, followed by radiotherapy and temozolomide (TMZ) chemotherapy cycles. Due to the low survival of the patients and the development of resistance and relapse from TMZ treatment, developing new drugs against GBM is necessary.
Membrane Lipid Therapy (TLM) is a therapeutic approach that aims to regulate the composition and structure of cell membranes as a treatment for several pathologies. Based on this theory, the compound LP226 (a molecule developed by Lipopharma Therapeutics) was designed in a rational way. This molecule is a compound derived from DHA, an omega-3 fatty acid which has been modified by adding a hydroxyl group in the alpha carbon.
The compound LP226 has an antiproliferative effect in several glioma lines, inhibiting the PI3K/Akt pathway. In addition, its antitumour activity was confirmed in vivo, using nude mice bearing human glioblastoma cells showing a decrease of tumour progression in mice treated with LP226, compared to control ones without apparent toxicity.
The accumulation of misfolded proteins is one of the characteristics of cancer cells. The activation of the Unfolded Protein Response (UPR) by tumour cells allows them to survive this stressful condition, but this pathway overactivation can lead to cell death. LP226 induced UPR and autophagic death pathways in glioma cells. This activation is related to the JNK/c-Jun and CHOP pathway, establishing the mechanism of action of the molecule.
The incorporation of LP226 into cells was also confirmed, being metabolized through α-oxidation resulting in the metabolite C21:5n-3. This new molecule has an antiproliferative effect and can be a potential marker for monitoring treatment with LP226, due to a direct correlation between the levels of the metabolite in the tumour and the antitumour efficacy of LP226.
Innovative TLM-based compounds, being LP226 one of them, have shown to be a safe and effective therapeutic alternative that will improve clinical outcomes and quality of life for an important number of patients with GBM or other types of cancer with unmet effective and safe treatment yet.
