Estudis sobre la preparació, l'anàlisi i el cribratge de quimioteques de peptidomimètics
- Autores: Gloria Vendrell Navarro
- Directores de la Tesis: Angel Messeguer Peypoch (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Enrique Pedroso Muller (presid.), Miriam Royo Expósito (secret.), Enrique Pérez Payá (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La gran cantidad y diversidad de compuestos obtenidos des de la aparición de la Química Combinatoria no ha resultado en un incremento del número de fármacos en el mercado, debido en parte a la falta de herramientas para el control de las quimiotecas y para el posterior cribado.
En los últimos años han aparecido métodos para superar algunos problemas. En esta Tesis se han aplicado algunos de ellos, y además se han desarrollado nuevas herramientas para un mayor control de la síntesis y posterior análisis de las quimiotecas.
En primer lugar, se ha obtenido una quimioteca de 11638 peptoides, un tipo de peptidomiméticos con un gran interés en biomedicina. La quimioteca se preparó en el formato de rastreo posicional, usando un conjunto de aminas seleccionadas in silico para obtener productos altamente diversos. La reactividad de dichas aminas se estudió previamente para usarlas en cantidades equireactivas y obtener así los productos en concentraciones similares.
Las mezclas obtenidas se analizaron mediante espectrometría de masas y se asignaron los productos mediante un programa informático. Dicha asignación se estudió estadísticamente para determinar el grado de equimolaridad de los productos y analizar el comportamiento real de las mezclas de aminas.
La quimioteca se validó mediante un cribado fenotípico ex vivo, en el que se identificaron compuestos inductores de la apoptosis, interesantes para el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas de enfermedades como el cáncer.
En segundo lugar, se aplicó otra forma de accelerar el descubrimiento de fármacos, la miniaturización de los cribados biológicos. Concretamente, se estudió la miniaturización de dos quimiotecas definidas, una de 256 peptoides y una de 48 derivados heterocíclicos. La estrategia consistió en la preparación de los compuestos con un espaciador ácido que pudiera reaccionar con la superfície amino de una microplaca comercial. Después de la inmobilización, ambas quimiotecas se probaron en diferentes ensayos. En el caso de la quimioteca de derivados cíclicos, el ensayo frente dianas farmacológicas de manipulación compleja resultó en la identificación de activos.
