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Interneuronas estriatales productoras de GDNF: características moleculares y rol en la neuroprotección catecolaminérgica

  • Autores: Daniel Enterría Morales
  • Directores de la Tesis: José López Barneo (dir. tes.), Xavier Anglemont De Tassigny (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2019
  • Idioma: español
  • Número de páginas: 184
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Rafael Franco (presid.), Juan José Toledo Aral (secret.), Agnès Gruart (voc.), Francisco Javier Blesa de los Mozos (voc.), Alberto Pascual Bravo (voc.)
  • Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica por la Universidad de Sevilla
  • Materias:
  • Enlaces
    • Tesis en acceso abierto en: Idus
  • Resumen
    • La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, por detrás de la enfermedad de Alzheimer. En países industrializados, tiene una prevalencia aproximada del 0.3% de la población total, y alrededor del 1% en personas mayores de 60 años (De Lau y Breteler, 2006). A pesar de los avances obtenidos a partir de estudios genéticos, hoy en día se desconocen los mecanismos patogénicos que conllevan la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas del sistema nervioso central (SNC) en la EP. Al presentar efectos neurotróficos eficaces, los factores neurotróficos son considerados una interesante diana farmacológica para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. En este amplio grupo de proteínas, se encuentra el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), que ha sido muy estudiado por su papel neuroprotector sobre las neuronas catecolaminérgicas del SNC (Boger y col., 2006; Pascual y col., 2008; Kumar y col., 2015), y su posible uso como terapia para la EP (Whone y col., 2019). El objetivo general de esta tesis doctoral fue estudiar la función fisiológica del GDNF en el cerebro de ratón. Dado que la acción neuroprotectora del GDNF endógeno ha sido puesta en duda en los últimos años por otros grupos de investigación (Kopra y col., 2015), el primer objetivo general fue aclarar el rol del GDNF endógeno sobre las neuronas catecolaminérgicas en el cerebro de ratón adulto.

      Por otro lado, el uso del modelo reportero GdnfLacZ ha demostrado que el Gdnf se expresa en más del 80% de las interneuronas GABAérgicas parvalbúmina-positivas (PV) del estriado (Hidalgo-Figueroa y col., 2012). De hecho, el 95% de las neuronas GDNF+ del estriado son interneuronas PV, mientras que el resto son interneuronas colinérgicas (ChAT+) o somatostatinérgicas (SST+). La distribución dispersa de las interneuronas PV por el estriado de ratón, su acoplamiento eléctrico mediante uniones gap dendro-dendríticas (Fukuda y col., 2009) y su gran resistencia a la excitotoxicidad, hacen a estas células una importante diana para la estimulación farmacológica de la producción de GDNF. Por ello, el segundo objetivo general de esta tesis doctoral fue encontrar posibles dianas celulares para estimular la producción de GDNF por dichas interneuronas, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

      En el trabajo experimental desarrollado en esta tesis doctoral, se ha profundizado en la caracterización de dos líneas de ratón deficientes del gen Gdnf, y en el estudio de las características moleculares de las células estriatales productoras de GDNF. Los datos obtenidos en este estudio apoyan el papel neuroprotector del GDNF estriatal sobre las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales. No obstante, este efecto, que es muy variable entre los diferentes animales estudiados, es en promedio cuantitativamente inferior al descrito previamente por nuestro grupo (Pascual y col., 2008). Sugerimos que dada la difusa inervación dopaminérgica del estriado (Matsuda y col., 2009), se necesita una disminución importante de los niveles de GDNF estriatal (por debajo del 20% del valor normal) para que el efecto sobre la supervivencia neuronal sea evidente. Por otro lado, el análisis exhaustivo y el cribado de los genes expresados diferencialmente nos ha permitido seleccionar 11 genes sobreexpresados en las interneuronas PV estriatales, que pueden representar dianas directas para la regulación de la expresión de Gdnf: receptores de membrana (Kit, Gpr83, Mc3r, Tacr1, Tacr3), factores de transcripción (Lhx8) y proteínas de señalización y metabolismo celular (Crabp1, Rarres2, Moxd1, Pde3a, Spata18). La regulación de GDNF a través de los niveles intracelulares de AMPc y calcio, y a través de la activación de los receptores GPR83, TACR3 y MC3R ha sido validada en un modelo ex vivo, lo que nos permite concluir que la estimulación de la producción de este factor es experimentalmente abordable. Por lo tanto, la estimulación farmacológica de la producción endógena de GDNF podría ser una terapia neuroprotectora potencialmente aplicable en la EP.

      Bibliografía Boger, H. A., Middaugh, L. D., Huang, P., Zaman, V., Smith, A. C., Hoffer, B. J., Tomac, A. C., & Granholm, A.-C. (2006). A partial GDNF depletion leads to earlier age-related deterioration of motor function and tyrosine hydroxylase expression in the substantia nigra. Experimental Neurology, 202(2), 336–347.

      de Lau, L. M. L., & Breteler, M. M. B. (2006). Epidemiology of Parkinson’s disease. The Lancet Neurology, 5(6), 525–535.

      Fukuda, T. (2009). Network architecture of gap junction-coupled neuronal linkage in the striatum. The Journal of Neuroscience, 29(4), 1235-1243.

      Hidalgo-Figueroa, M., Bonilla, S., Gutiérrez, F., Pascual, A., & López-Barneo, J. (2012). GDNF is predominantly expressed in the PV+ neostriatal interneuronal ensemble in normal mouse and after injury of the nigrostriatal pathway. The Journal of Neuroscience, 32(3), 864-872.

      Kopra, J., Vilenius, C., Grealish, S., Härma, M.-A., Varendi, K., Lindholm, J., Castrén, E., Voikar, V., Bjorklund, A., Piepponen, T. P., Saarma, M., & Andressoo, J.-O. (2015). GDNF is not required for catecholaminergic neuron survival in vivo. Nature Neuroscience, 18(3), 319-322.

      Kumar, A., Kopra, J., Varendi, K., Porokuokka, L. L., Panhelainen, A., Kuure, S., Marshall, P., Karalija, N., Harma, M-A., Vilenius, C., Lillevali, K., Tekko, T., Mijatovic, J., Pulkkinen, N., Jakobson, M., Jakobson, M., Ola, R., Palm, E., Lindahl, M., Stromberg, I., Volkar, V., Piepponen, T. P., Saarma, M., & Andressoo, J.-O. (2015). GDNF overexpression from the native locus reveals its role in the nigrostriatal dopaminergic system function. PLOS Genetics, 11(12), e1005710.

      Matsuda, W., Furuta, T., Nakamura, K. C., Hioki, H., Fujiyama, F., Arai, R., & Kaneko, T. (2009). Single nigrostriatal dopaminergic neurons form widely spread and highly dense axonal arborizations in the neostriatum. The Journal of Neuroscience, 29(2), 444-453.

      Pascual, A., Hidalgo-Figueroa, M., Piruat, J. I., Pintado, C. O., Gómez-Díaz, R., & López-Barneo, J. (2008). Absolute requirement of GDNF for adult catecholaminergic neuron survival. Nature Neuroscience, 11(7), 755–761.

      Whone, A., Luz, M., Boca, M., Woolley, M., Mooney, L., Dharia, S., Broadfoot, J., Cronin, D., Schroers, C., Barua, N. U., Longpre, L., Barclay, C. L., Boiko, C., Johson, G. A., Fibiger, C., Harrison, R., Lewis, O., Pritchard, G., Howell, M., Irving, C., Johnson, D., Kinch, S., Marshall, C., Lawrence, A.D., Blinder, S., Sossi, V., Stoessl, A. J., Skinner, P., Mohr, E., & Gill, S. S. (2019). Randomized trial of intermittent intraputamenal glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson’s disease. Brain, 142(3), 512–525.


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