Role of the immunoreceptor cd229 (ly9) in humoral immunity
- Autores: Marta Cuenca Lopera
- Directores de la Tesis: Pablo Engel Rocamora (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Yélamos López (presid.), Azucena Salas Martínez (secret.), Joan Verdaguer Autonell (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
Los linfocitos B de la zona marginal y los linfocitos B1 B son células B de tipo innato capaces de responder a antígenos más rápidamente que las células B convencionales, proporcionando respuestas inmunitarias tempranas contra patógenos que circulan por el torrente sanguíneo. Ly9 (CD229, SLAMF3), un miembro de la familia SLAM de inmunoreceptores de membrana, está involucrado en el desarrollo y la función de linfocitos T de tipo innato, como las células T natural killer (NKT). En el presente estudio, se demuestra que Ly9 actúa como un regulador negativo del desarrollo de linfocitos B de tipo innato, dado que en los ratones deficientes en Ly9 (Ly9-/-) se observa un incremento de células B transicionales T1, linfocitos B de zona marginal, y células B1a en el bazo mientras que el desarrollo general de linfocitos B en médula ósea no se ve alterado. Consecuentemente, los ratones Ly9-/- poseen niveles elevados de anticuerpos naturales IgG3 contra polisacáridos capsulares de Streptococcus pneumoniae. Después de la inmunización con el antígeno T-Independiente de tipo 2 TNP-Ficoll, la respuesta humoral en ratones deficientes en Ly9 es significativamente mayor que en los controles wild-type (Ly9+/+). Mediante experimentos de transferencia adoptiva de células B Ly9-/- a ratones RAG2-/-, se demuestra que el incremento en las respuestas TI-2 que se observa en los ratones Ly9-/- se debe a un efecto intrínseco de Ly9 sobre las células B. Con la finalidad de caracterizar mejor la función de Ly9, nuestro laboratorio generó el anticuerpo monoclonal Ly9.7.144, dirigido contra Ly9 de ratón. El tratamiento de ratones wild-type con anti-Ly9 elimina selectivamente las células B de la zona marginal y reduce significativamente el número de células B1 y transicionales T1, lo que refuerza la noción de que Ly9 actúa como un regulador negativo de la homeostasis de linfocitos B de tipo innato. La administración in vivo de Ly9.7.144 reduce dramáticamente la respuesta de anticuerpos frente antígenos de tipo proteico (T-Dependientes) y antígenos polisacáridos (T-Independientes). Además, el tratamiento con anti-Ly9 altera la supervivencia, proliferación, y producción de inmunoglobulinas ex vivo por parte de los linfocitos B convencionales. Los niveles de expresión del complejo CD19/CD21/CD81, asociado al receptor de célula B (BCR), se encuentran significativamente reducidos en los linfocitos B después del tratamiento con anti-Ly9. Este complejo co-receptor potencia las señales transmitidas mediante el BCR, y su alteración podría explicar el mecanismo a través del cual anti-Ly9 inhibe la función de las células B. Los efectos de Ly9.7.144 sobre la supervivencia y activación de las células B son independientes de la fracción constante (Fc) del anticuerpo, excluyendo que el efecto del tratamiento se deba a procesos como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) o activación del complemento. Los resultados obtenidos permiten concluir que Ly9 modula el lindar de activación de las células B, y las alteraciones en la señalización de este receptor – ya sean debidas a su ausencia o a la administración de un anticuerpo contra Ly9 – influyen el desarrollo y la función de los linfocitos B. Ly9 podría representar una nueva diana terapéutica en el tratamiento de enfermedades autoinmunes que cursen con hiperactivación de linfocitos B.
