Universitat Pompeu Fabra
Zamora Rico, Ismael
Pastor Maeso, Manuel
2018-09-28
252 p.
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
The work of this thesis aims to develop of a new workflow to predict potential Sites of Cleavage (SoCs) in new candidate peptide drugs. The main goal of this workflow is to understand the protease specificity rules from data coming from different sources and with no limitations on peptides structure. To complete this goal, we implemented a new algorithm to store the information from experimental and external sources in a chemically aware database WebMetabase. This database can be further enriched with new data without limitations. Moreover, we were able to process information about cyclic peptides. Than we developed and applied a frequency analysis to reveal the metabolically labile amide bonds defined by similar properties of residues around the SoC towards the specific proteases. Finally, we built several predictive models using a training dataset, where each SoC was described by its molecular descriptors and frequency. Prediction ability of these models was not limited to only natural amino acids. We demonstrated that models have a comparable predictive performance as other public tools such as PROSPERous.
El objetivo de esta tesis doctoral es el desarrollo de uno nuevo sistema para predecir el sitio de hidrolisis (SoC) para péptidos con actividad terapéutica. El objetivo principal de la metodología es el establecer reglas de especificidad catalíticas paras proteasas sin limitaciones en cuanto a fuente de datos y/o estructura. Con este fin, se implementó un nuevo algoritmo para guardar la información en una base de datos que considera la estructura química, WebMetabase. Esta base de datos puede enriquecerse con nueva información sin límites, pudiendo procesar péptidos cíclicos. Se ha desarrollado un nuevo análisis de frecuencias con el fin de encontrar los enlaces amida metabólicamente lábiles, definidos mediante la similitud de los residuos cercanos al SoC. Se construyeron modelos de predicción donde cada SoC se describe con descriptores moleculares y frecuencia. Estos modelos no se limitan a los aminoácidos naturales y son comparables a los obtenidos con herramientas públicas como PROSPERous.
Peptide; Metabolism; Site of cleavage; Mass spectrometry; Modeling; Péptidos; Metabolismo; Sitio de hidrólisis; Espectrometría de masas; Modelización
577 - Material bases of life. Biochemistry. Molecular biology. Biophysics
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
